ð IỀU TRỊ THEO GIAI ð OẠN 3.1 ðiều trị UTBT giai ủoạn sớ m
3.2.iều trị UTBT giai ủ oạn muộn
Phần lớn cỏc trường hợp UTBMBT thuộc cỏc typ mụ bệnh học: thanh dịch, chế nhầy, dạng nội mạc và loại tế bào sỏng. Mặc dự trước ủõy cú nhiều tranh cói nhưng hiện nay người ta thấy cú sự liờn quan giữa thể mụ bệnh học với ủộ mụ học và giai ủoạn bệnh. Vớ dụ như thể chế nhầy và dạng nội mạc tử
cung hay ủộ biệt hoỏ cao thường gặp ở giai ủoạn sớm. Tiờn lượng bệnh, thời gian sống thờm, cỏch thức ủiều trị cỏc loại ung thư biểu mụ này xẽ ủược xem xột dưới ủõy một cỏch tổng thể.
Ung thư biểu mụ buồng trứng ủầu tiờn phỏt triển tại chỗ, sau ủú lan tràn
ủến cỏc cơ quan lõn cận và hạch bạch huyết. Khi tổn thương phỏt triển trờn bề
mặt, cỏc tế bào ung thư dễ dàng rơi rụng vào ổ phỳc mạc, nơi chỳng dễ dàng di chuyển và cấy ghộp sau ủú. Di căn bạch huyết tại chỗ, tại vựng cú thể liờn quan tới tử cung, vũi trứng và cỏc hạch bạch huyết vựng tiểu khung. Di căn tới hạch chủ bụng theo ủường dẫn lưu bạch huyết của bú mạch buồng trứng cũng thường ủược phỏt hiện. Woodruff chỉ ra một cơ chế lan tràn khỏc trong ung thư biểu mụ buồng trứng, ủú là toàn bộ lớp biểu mụ khoang phỳc mạc cú thể phỏt triển tổn thương dưới ảnh hưởng của tỏc nhõn gõy ung thư
Một thử nghiệm lõm sàng tiến cứu ủỏnh giỏ vai trũ của phẫu thuật giảm thể tớch u sau một số chu kỳ ủiều trị hoỏ chất (ỏp dụng sau ủiều trị 3 chu kỳ
hoỏ chất cú cisplatin), thử nghiệm này cho thấy việc ỏp dụng phẫu thuật giảm thể tớch u sau 3 chu kỳ hoỏ chất thực sự ủem lại lợi ớch về sống thờm so với nhúm khụng ủược phẫu thuật và nguy cơ tử vong ủược giảm ủi 40%, và với kết quả này việc thực hiện phẫu thuật cụng phỏ u càng sớm trong phỏc ủồ ủiều trị tổng thể thỡ càng ủem lại lợi ớch cho bệnh nhõn ung thư buồng trứng.
3.2.1. Hoỏ chất
bệnh nhõn ung thư buồng trứng ở giai ủoạn này chỉ nờn ỏp dụng cho cỏc bệnh nhõn cú thể trạng yếu, khụng thể chịu ủựng ủược cỏc ủộc tớnh của phỏc ủồ
phối hợp mạnh, trong trường hợp này cỏc ủơn chất ủược khuyến cỏo sử dụng là carboplatin hoặc paclitaxel. Cỏc phỏc ủồ phối hợp ủược chứng minh cú hiệu quả vượt trội so với phỏc ủồ ủơn hoỏ chất khi sử dụng cho những bệnh nhõn ở giai ủoạn này. Ngay sau khi cisplatin ủược sử dụng trong ủiều trị ung thư biểu mụ buồng trứng, một nghiờn cứu tiến cứu tại Anh ủó chứng minh, nú cú hiệu quả hơn cylophosphamide, một chất alkyl hoỏ, khi sử dụng dưới dạng ủơn chất. đồng thời cisplastin ủó ủược nghiờn cứu sử dụng phối hợp trong nhiều phỏc ủồ ủa hoỏ chất khỏc nhau, kết quả cho thấy phỏc ủồ phối hợp cú cisplatin cho cú hiệu quả cao hơn hẳn. Trong một nghiờn cứu phõn tớch so sỏnh khi ủiều trị ung thư biểu mụ buồng trứng tiến triển, tại thời ủiểm 2 và 5 năm, phỏc ủồ cú cisplastin cú hiệu quả cao hơn phỏc ủồ khụng cú cisplastin, nhưng khụng thấy sự khỏc biệt này tại thời ủiểm 8 năm. Phỏc ủồ cú cisplatin
ủó ủược lựa chọn sử dụng trong nhiều năm. Phần lớn cỏc nghiờn cứu ủều cho thấy cú tỷ lệ sống thờm tương ủương ở hai phỏc ủồ phối hợp PC và PAC (cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide). Khụng cú nghiờn cứu nào chỉ ra
ủược sự khỏc biệt cú ý nghĩa về thời gian sống thờm. Tuy nhiờn cú một nghiờn cứu ủa phõn tớch chỉ ra rằng phối hợp với cả doxorubicin làm tăng 7% lợi ớch sống thờm tại thời ủiểm 6 năm, nờn lợi ớch này khụng cũn nữa tại thời
ủiểm nghiờn cứu 8 năm.
Một bước tiến quan trọng tiếp theo trong ủiều trị ung thư biểu mụ buồng trứng giai ủoạn tiến triển là ủưa paclitaxel vào sử dụng trong cỏc phỏc
ủồ phối hợp. Hàng loạt cỏc nghiờn cứu thử nghiệm lõm sàng ngẫu nhiờn tiến cứu ủó ủưa ra ủược phỏc ủồ khuyến cỏo ủiều trị UTBT tiến triển hiện nay. Paclitaxel ủược chứng minh là một hoỏ chất rất nhậy cảm ủối với UTBMBT khi sử dụng như một ủơn hoỏ trị, trong một nghiờn cứu pha 2, paclitaxel cho tỷ lệ ủỏp ứng toàn bộ là 36% ở những bệnh nhõn ung thư buồng trứng trước
ủú ủó ủiều trị bằng hoỏ chất, cao hơn hẳn tỷ lệủỏp ứng của cisplatin.
Cỏc số liệu nghiờn cứu của GOG chỉ ra rằng phối hợp cisplatin 75mg/m2 và paclitaxel 135mg/m2 cho kết quả tốt hơn cisplatin 75mg/m2 phối hợp với cyclophosphamide 600mg/m2 cựng sử dụng 6 chu kỳ . Ở những bệnh nhõn ủược phẫu thuật khụng tối ưu, phỏc ủồ cú paclitaxel giảm ủược 36% tử vong. Một số nghiờn cứu khỏc với phỏc ủồ tương tự ủược tiến hành ở
Chõu Âu, Canada cũng cho thấy phỏc ủồ hoỏ chất bổ trợ cú paclitaxel cải thiện cú ý nghĩa ủược cả thời gian sống thờm khụng bệnh và thời gian sống thờm toàn bộ ở bệnh nhõn ủược phẫu thuật cụng phỏ u tối ưu hoặc khụng tối
ưu. Dựa trờn cỏc nghiờn cứu này, paclitaxel ủược coi là hoỏ chất ủầu tay trờn bệnh nhõn ung thư biểu mụ buồng trứng giai ủoạn muộn (giai ủoạn III, IV), trừ những bệnh nhõn cú chống chỉ ủịnh với thuốc này. Carboplatin là thuốc thuộc thế hệ 2 trong nhúm thuốc cú gốc platinum, thuốc ủược ủưa vào sử
dụng và phỏt triển mạnh mẽ sau ủú nhờ cú ủộc tớnh thấp hơn so với thế hệ tiền thõn của nú là cisplatin. Trong cỏc thử nghiệm lõm sàng ban ủầu, thuốc ủược chứng minh cú ủộc tớnh thấp, cỏc tỏc dụng phụ trờn hệ thống tiờu hoỏ thấp hơn ủặc biệt là nụn, buồn nụn, cỏc ủộc tớnh thần kinh, thớnh giỏc hay ủộc tớnh trờn thận cũng thấp hơn so với cisplatin tuy nhiờn carboplatin cú ủộc tớnh trờn tuỷ xương cao hơn so với cisplatin. Cú 2 thử nghiệm lõm sàng ngẫu nhiờn, tiến cứu so sỏnh hiệu quả của 2 phỏc ủồ phối hợp paclitaxel 135mg/m2 + cisplatin 75mg/m2 và paclitaxel 175mg/m2 + carboplatin AUC 7.5. Theo kết quả nghiờn cứu thỡ hiệu quả ủiều trị, thời gian sống thờm của 2 nhúm tương tự
tuy nhiờn ủộc tớnh của phỏc ủồ cú carboplatin thấp hơn. Thời gian sống thờm khụng tiến triển ở nhúm carboplatin là 22 thỏng so với 21.7 thỏng ở nhúm cú cisplatin. Cỏc ủộc tớnh trờn thần kinh và ủường tiờu hoỏ thấp hơn ở nhúm
ủược ủiều trị bằng carboplatin. Kết quả nghiờn cứu cũng ủạt ủược tương tự ở
một nghiờn cứu khỏc của đức, từ ủú phỏc ủồ chuẩn ủược khuyến cỏo cho cỏc bệnh nhõn ung thư biểu mụ buồng trứng giai ủoạn muộn là phối hợp paclitaxel và carboplatin.
Hoỏ chất liều cao.
Hoỏ chất tĩnh mạch.
GOG tiến hành một nghiờn cứu tiến cứu ủỏnh giỏ hiệu quả của hoỏ chất toàn thõn liều cao với cisplatin. Trong nghiờn cứu này cú 243 bệnh nhõn ung thư buồng trứng sau phẫu thuật gần tối ưu (suboptimal) ủược ủiều trị chia thành 2 nhúm, nhúm thứ nhất ủược ủiều trị phối hợp cisplatin 50mg/m2 và cyclophosphamide 500mg/m2, nhúm thứ 2 phỏc ủồ tương tự với cisplatin 100mg/m2. Kết quả cho thấy khụng cú sự khỏc biệt về tỷ lệ ủỏp ứng ở những bệnh nhõn cú tổn thương ủo ủược giữa 2 nhúm và thời gian sống thờm toàn bộ
cyclophosphamide là 750mg/m2 kết quả lại cú sự khỏc biệt về thời gian sống thờm trung bỡnh nghiờng về nhúm cisplatin 100mg/m2. Kết quả cụ thể là thời gian sống thờm trung bỡnh ở nhúm hoỏ chất liều cao là 114 tuần so với nhúm liều thấp là 64 tuần, sự khỏc biệt này rất cú ý nghĩa thống kờ với p = 0.0008. Tuy nhiờn lợi ớch về sống thờm này khụng cũn nữa khi theo dừi dài hơn do vậy việc tăng liều cisplatin trong cỏc nghiờn cứu hoỏ chất liều cao trong ung thư buồng trứng khụng ủược ỏp dụng nữa.
đối với phỏc ủồ paclitaxel và carboplatin thỡ việc thay ủổi liều cần phải cú sự
hỗ trợ của cỏc thuốc kớch thớch dũng bạch cầu hạt vỡ cả 2 thuốc này ủều cú tỏc dụng ủộc trờn tuỷ xương, nhưng cho ủến nay vẫn chưa cú bằng chứng nào cho thấy hiệu quả vượt trội của hoỏ chất liều cao với một trong 2 thuốc này.
Hoỏ chất tại chỗ (hoỏ chất ổ bụng).
Một nghiờn cứu tiến cứu, ngẫu nhiờn ủược tiến hành dưới sự phối hợp của GOG và SWOG (Southwest Oncology Group) trờn bệnh nhõn ung thư (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
biểu mụ buồng trứng sau phẫu thuật với cỏc tổn thương cũn lại tối thiểu. Bệnh nhõn ủược chia thành 2 nhúm, nhúm thứ nhất ủược ủiều trị với cisplatin 100mg/m2 + cyclophosphamide 750mg/m2, nhúm thứ 2 ủược ủiều trị với phỏc ủồ như trờn nhưng cisplatin ủược bơm vào ổ bụng. Kết quả nghiờn cứu cho thấy nhúm ủược bơm hoỏ chất ổ bụng cú thời gian sống thờm toàn bộ cao hơn (49 thỏng so với 41 thỏng) với p=0.03. Tuy nhiờn ở những bệnh nhõn cú tổn thương cũn lại sau phẫu thuật cú ủường kớnh < 0.5cm thỡ kết quả khụng cú sự khỏc biệt ở 2 nhúm (51 thỏng so với 46 thỏng với p=0.08).
Trong một nghiờn cứu khỏc của GOG, hoỏ chất liều cao với carboplatin AUC = 9 x 2 chu kỳ, sau ủú cisplatin 100mg/m2 bơm ổ bụng, paclitaxel 135mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24h so với nhúm ủược ủiều trị bằng cisplatin 75mg/m2 và paclitaxel 135mg/m2 truyền tĩnh mạch. Kết quả cho thấy nhúm ủược ủiều trị cisplatin liều cao ổ bụng cú kết quả cao hơn tuy nhiờn khụng nhiều, thời gian sống thờm trung bỡnh khụng tiến triển là 27.6 thỏng so với 22.5 thỏng ở nhúm chứng (p=0.02). Khụng cú sự khỏc biệt về
thời gian sống thờm toàn bộ (52.9 thỏng so với 47.6 thỏng, p=0.056). Với kết quả nghiờn cứu này thỡ hiệu quả của hoỏ chất cisplatin liều cao bơm ổ bụng lờn thời gian sống thờm là khụng chắc chắn.
Hoá chất tân bổ trợ.
Một số tác giả gợi ý rằng đối với các bệnh nhân ung th− buồng trứng giai đoạn III, IV có thể điều trị hoá chất tr−ớc thay thế cho phẫu thuật công phá u tối đa ngay từ đầu. Schwart và cộng sự nghiên cứu cho thấy hoá chất tân bổ trợ hay hoá chất làm giảm thể tắch u có hiệu quả t−ơng đ−ơng với phẫu thuật công phá u tối đa sau đó điều trị hoá chất bổ trợ th−ờng quy. Tuy nhiên một số tác giả khác lại khẳng định hiệu quả cao hơn của phẫu thuật công phá u tối đa tr−ớc khi điều trị hoá chất do vậy cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu để khẳng định thêm vai trò của hoá chất tân bổ trợ.
Trong một số tr−ờng hợp đặc biệt nh− bệnh nhân có tràn dịch màng phổi số l−ợng lớn, dịch cổ tr−ớng, có thể tiến hành điều trị hoá chất tr−ớc 2 hoặc 3 chu kỳ nhằm nâng cao thể trạng bệnh nhân, giảm bớt dịch ổ bụng và màng phổi tạo điều kiện tốt hơn cho phẫu thuật về sau, giảm thiểu tai biến sau mổ, đặc biệt là tai biến liên quan đến chức năng hô hấp.
Một số khuyến cáo trong điều trị hoá chất ung th− buồng trứng giai đoạn muộn.
1. Phác đồ chuẩn phối hợp paclitaxel 175mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, carboplatin AUC =5 hoặc 6, chu kỳ 3 tuần x 6 chu kỳ.
2. Đối với các bệnh nhân không thể dung nạp đ−ợc với phác đồ hoá chất phối hợp có thể điều trị đơn chất carboplatin AUC=5 hoặc 6
3. Đối với các bệnh nhân dị ứng với paclitaxel, một số thuốc khác có thể sử dụng thay thế là cyclophosphamide hoặc topotecan
4. Đối với các bệnh nhân không thể điều trị hoá chất đ−ờng tĩnh mạch, có thể dùng các alkyl hoá đ−ờng uống.
Một số phác đồ hoá chất đ−ợc khuyến cáo sử dụng: Phác đồ chuẩn:
Paclitaxel 175mg/m2, carboplatin AUC =5-6, chu kỳ 3 tuần x 6 chu kỳ Paclitaxel 135mg/m2. cisplatin 75mg/m2, chu kỳ 3 tuần x 6 chu kỳ Các phác đồ thay thế: (có thể dùng phối hợp với platin)
Cyclophosphamide 600-750mg/m2, chu kỳ 3 tuần
Topotecan 1.0-1.25mg/m2 hàng ngày x 5 ngày. Chu kỳ 3 tuần Gemcitabine 800-1000mg/m2, chu kỳ 3 tuần.
3.2.2.điều trị tia xạ
Cú thể ủiều trị tia xạ toàn ổ bụng thay thế cho ủiều trị hoỏ chất toàn thõn trong một số trường hợp ung thư buồng trứng ủó di căn. Mặc dự nú khụng ủược chỉ ủịnh rộng rói tại Mỹ nhưng ở một số viện của Canada thỡ tia xạ toàn ổ bụng ủuợc chỉủịnh cho một số bệnh nhõn sau phẫu thuật khụng cũn tổn thương ủại thểở phớa bụng trờn ( 164). Trường chiếu tia xạ toàn ổ bụng cú giới hạn trờn trờn mức cơ hoành 1-2 cm và phớa dưới bao trựm toàn bộ vựng tiểu khung. Tia xạ toàn ổ bụng cú vẻ như cú tỏc dụng ở những bệnh nhõn cú vi di căn hoặc ủó ủược cắt bỏ hoàn toàn sau tia xạ. Chưa cú nghiờn cứu nào so sỏnh hiệu quả của tia xạ so với hoỏ chất phối hợp tuy nhiờn cú nghiờn cứu chứng minh tia xạ toàn ổ bụng cú kết quả cao hơn ủơn hoỏ chất chlorambucil và cho ủến nay ủối với những bệnh nhõn cũn tổn thương ủại thể sau phẫu thuật thỡ tia xạ toàn ổ bụng khụng phải là chỉủịnh phự hợp.
Một thử nghiệm nghiờn cứu hoỏ chất liều cao với cisplatin, cyclophosphamide tấn cụng, sau ủú củng cố bằng tia xạ toàn ổ bụng cho thấy hiệu quả ủiều trị khụng rừ ràng ủối với bệnh nhõn ủó ủược phẫu thuật tối ưu.
3.2.3.điều trị nội tiết
Khụng cú bằng chứng nào chứng minh hiệu quả của nội tiết ủơn thuần trờn bệnh nhõn ung thư buồng trứng giai ủoạn muộn. Cú một số nghiờn cứu gần ủay cho rằng sử dụng progestin ủiều trị cho cỏc bệnh nhõn tỏi phỏt, thể
mụ bệnh học là ung thư biểu mụ dạng nội mạc tử cung biệt hoỏ cao ủem lại lợi ớch nhất ủịnh. Rendina và cộng sự nghiờn cứu ủỏnh giỏ trờn 30 bệnh nhõn ung thư buồng trứng tỏi phỏt, kết quả cho thấy tỷ lệ ủỏp ứng khỏch quan là 57%, 10% ủạt ủược ủỏp ứng toàn bộ. Tất cả cỏc bệnh nhõn ủạt ủược ủỏp ứng như trờn ủều cú thể mụ bệnh học biệt hoỏ cao, cú thụ thể nội tiết dương tớnh.
3.2.4.điều trị miễn dịch
đó cú nhiều thử nghiệm lõm sàng ủỏnh giỏ vai trũ của ủiều trị miễn dịch khụng ủặc hiệu lờn cỏc khối u buồng trứng, phổ biến nhất ủú là Corynebacterium parvum, BCG. Tuy nhiờn cỏc thử nghiệm phối hợp Corynebacterium parvum với melphalan, BCG với hoỏ chất PAC khụng chứng minh ủược hiệu quả tăng thờm khi cú phối hợp với cỏc thuốc miễn dịch khụng ủặc hiệu.