Ýt 8 12 6 4 2 Nhiều 33 11 3 2 0 n 46 33 22 14 12 TOCE -RFA Khôn g 8 21 16 9 6 Ýt 6 8 5 4 4 Nhiều 28 3 6 2 0 n 42 32 27 15 10 Nhận xét: Nhóm 1(RFA):
- Tỷ lệ khối u không TSM trước điều trị là 10,9% (5/46), sau 1 tháng là 30,3% (10/33) , sau 6 tháng là 59,1% (13/22); Sau 1 năm có 3 ca tăng sinh mạch trở lại.
Nhóm 2 (TOCE-RFA):
- Tỷ lệ khối u không TSM trước điều trị là 19% (8/42), sau 1 tháng là 65,6% (21/30), 6 tháng là 59,3% (16/27).
- Có 3 ca đã hết mạch sau 1 tháng, siêu âm sau 3 tháng lại có TSM Ýt. Sau 6 tháng, có 5 ca có TSM trở lại.
3.3.4.4. Thay đổi về mức ngấm thuốc của khối u sau điều trị.
Bảng 3.24: Thay đổi dấu hiệu ngấm thuốc ở từng nhóm điều trị
Tính chất ngấm thuốc Trước ĐT 1tháng 6 tháng 12 tháng 24 tháng RFA Nhiều 27 1 0 1 2 Ýt 8 13 7 2 2 Không 0 7 11 10 9 n 35 21 18 13 13 TOCE -RFA Nhiều 25 2 2 1 0 Ýt 6 6 6 3 4 Không 0 10 12 9 7 n 31 18 20 13 11 Nhận xét: Nhóm 1(RFA):
- Tỷ lệ ngấm thuốc nhiều trước điều trị là 77,1% (24/31), sau ĐT 1 tháng là 4,8% (1/21).
- Tỷ lệ khối u không ngấm thuốc trước là 0%, sau 1 tháng là 33% (7/21), sau 6 tháng là 61% (6/9).
Nhóm 2 (TOCE-RFA):
- Tỷ lệ ngấm thuốc nhiều trước điều trị là 80,7% (25/31), sau 1 tháng và 6 tháng là 11,1% (2/18) và 10%.
- Tỷ lệ khối không ngấm thuốc sau 1 tháng là 55,6% (10/18), sau 6 tháng là 60% (12/20).
- Có 3 khối có ngấm thuốc trở lại: 1 khối sau 3 tháng, 1 khối sau 6 tháng và 1 khối sau 12 tháng.
Bảng 3.25: Thời gian xuất hiện khối mới:
Thời gian xuất hiện
RFA TOCE - RFA
Sè BN theo dõi Sè BN thêm khối % Sè BN theo dõi Sè BN thêm khối % < 6 tháng 29 5 17,2 35 6 17,1 6 - 12 tháng 17 1 5,9 28 5 17,9 12 - 24 tháng 11 3 27,3 17 0 0 24 - 36 tháng 10 2 20 9 0 0 36 - 50 tháng 6 0 0 Nhận xét:
Nhóm 1(RFA): xuất hiện thêm khối nhiều nhất là trước 6 tháng và 12 - 24 tháng.
Nhóm 2 (TOCE-RFA): dưới 6 tháng và 6-12 tháng là thời điểm xuất hiện thêm khối nhiều.
3.3.4.5. Thrombose tĩnh mạch cửa và di căn xa:
Có 16 ca xuất hiện thrombose tĩnh mạch cửa ở cả hai nhóm, trong đó : 7ca xuất hiện trong 6 tháng đầu.
2 ca xuất hiện trong khoảng từ 7-12 tháng. 7 ca xuất hiện trong khoảng từ 12-30 tháng. Có 4 ca xuất hiện di căn phổi và hạch trong 12tháng. Mét ca di căn túi mật trong 24 tháng.
3.3.5. Thời gian sống thêm:
3.3.5.1 Thời gian sống thêm của nhóm1điều trị bằng RFA
Survival Function thoigiantheor 60 50 40 30 20 10 0 C um S ur vi va l 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 dotnut 0 0-censored
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm của nhóm RFA đơn thuần.
Nhận xét:
Tỷ lệ sống sau 12 tháng là 78,6%, sau 24 tháng là 54,4%, 36 tháng là 42%, 48 tháng là 42%.
3.3.5.2 Thời gian sống thêm của nhóm 2 điều trị bằng TOCE - RFA
Survival Function
thoigiantheor
50
40
30
20
10
0
C
um
S
ur
vi
va
l
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
dotnut
1
1-censored
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm của nhóm điều trị kết hợp TOCE - RFA
Nhận xét :
- Thời gian sống thêm của BN điều trị bằng TOCE- RFA là 32,1 ± 2,3 tháng. - Tỷ lệ sống sau 12 tháng là 92,3 %, sau 24 tháng là 69,7%, sau 36 tháng là 45%.
Chương 4
Bàn luận
Từ kết quả nghiên cứu 81 bệnh nhân HCC được điều trị bằng nhiệt sóng cao tần (RFA) có và không phối hợp với nút mạch hóa chất (TOCE) trong thời gian 4 năm, chúng tôi xin có một số nhận xét, đánh giá, và bàn luận sau:
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân trước điều trị:
4.1.1 Tuổi và giới của bệnh nhân
* Tuổi: Trong 81 bệnh nhân được điều trị bằng đốt sóng cao tần, bệnh
nhân cao tuổi nhất là 84 tuổi, thấp nhất là 15 tuổi (bảng 3.1). Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu là 52,8 ±11,8. Độ tuổi hay gặp nhất là 51-60 tuổi. Kết quả này phù hợp với tác giả Vũ Văn Khiên: 523 bệnh nhân HCC có tuổi trung bình là 52,41±13,25 [
9
]. Tuổi trung bình của bệnh nhân HCC điều trị bằng nút mạch trong nghiên cứu của một số tác giả khác lại thấp hơn: Nguyễn Thị Lưu Phương là 48,33 và của Nguyễn Đình Duyên là 45,9 [5
]. Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu này cũng phù hợp với nhận xét của các tác giả khác trong khu vực. Tại Trung Quốc tác giả Xu HX nhận xét độ tuổi trung bình mắc HCC là 53,4 năm [93
]. Tại Thái Lan tổng kết trên 368 bệnh nhân HCC cho thấy tuổi trung bình mắc bệnh là 52 tuổi [31
].Tại Nhật Bản, theo Ryosuke Tateishi, 664 bệnh nhân HCC điều trị bằng sóng cao tần có tuổi trung bình là 67 tuổi [
92
]. Tại Italia, theo nghiên cứu của Giovanini, Lencioni.D là 67±7 [46
],[62
]. Tại Anh tuổi trung bình mắc HCC là 66 tuổi và Ýt gặp ở người dưới 45 tuổi [81
]. Tác giả S D Ryder (Anh) lý giải vấn đề như sau: ở châu Âu do tỷ lệ nhiễm HBV thấp và ung thư ganthường xuất hiện sau một thời gian tiến triển kéo dài của bệnh gan mạn tính do rượu hoặc HCV. Còn ở khu vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao, độ tuổi hay gặp của HCC là 45 - 65 tuổi [
81
]. Trong nghiên cứu này độ tuổi từ 41-70 chiếm tỷ lệ 77,7%, phù hợp với nhận định trên, vì nước ta nằm trong vùng dịch viêm gan B lưu hành và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới.* Giới:
Trong nhóm nghiên cứu có 69 bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ 85,2% và 12 bệnh nhân nữ với tỷ lệ 14,8%. Tỷ lệ về giới là 5,8. Tỷ lệ về giới trong nghiên cứu của tác giả Vũ Văn Khiên là 6,57 cao hơn của chúng tôi, của Nguyễn Thị Lưu Phương là 3 [
9
],[18
]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tổng kết trên 731 bệnh nhân HCC thấy tỷ lệ về giới là là 3,14. Tại Huế theo tác giả Trần Văn Huy là 4,56 [11
]. ở các nước trong khu vực như Trung Quốc tỷ lệ này là 5,2 [60
], Thái Lan tỷ lệ giới là 6,2 , ở Mỹ là 2:1 [61
],[28
],[97
]. Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ khác nhau tùy theo tần suất mắc bệnh ở từng khu vực, nhưng đều có đặc điểm chung là tỷ lệ nam mắc nhiều hơn nữ rõ rệt. Những vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao thường có tỷ lệ giữa nam và nữ cao [45
],[28
],[97
],[61
]. Người ta cho rằng hormon sinh dục như Androgen có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học HCC và kích thích khối u phát triển [45
]. Thêm vào đó là tỷ lệ nghiện rượu, nhiễm HBV ở nam giới cũng cao hơn.4.1.2. Triệu chứng lâm sàng:
Đau hạ sườn phải (HSP) là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân HCC. 60 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 74,1% đến khám với triệu chứng đầu tiên là đau HSP. Triệu chứng đau có thể gặp ở nhiều mức độ đau Ýt, vừa, nhiều. Các triệu chứng mệt mỏi, gầy sút, chán ăn Ýt gặp hơn (bảng 3.2).
Có 12 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 14,8% không có triệu chứng lâm sàng khi phát hiện bệnh. Bệnh được phát hiện tình cờ do khám sức khỏe định kỳ hoặc
khám một bệnh khác như đau đầu, tăng huyết áp...Như vậy, siêu âm kiểm tra định kỳ ở những đối tượng có nguy cơ cao như xơ gan, mang virus viêm gan B, C để phát hiện sớm HCC là rất cần thiết.
Khám bệnh nhân lúc vào viện lần đầu tiên, chúng tôi thấy các triệu chứng thực thể thường nghèo nàn: bệnh nhân có gan to 17,6%. Các triệu chứng như lách to, phù, cổ trướng, vàng da, xuất huyết tiêu hóa Ýt gặp với tỷ lệ 6,2 -1,2% (bảng 3.3).
Các triệu chứng cơ năng và thực thể của bệnh nhân trong nghiên cứu này Ýt gặp hơn so với một số nghiên cứu khác. Bệnh nhân HCC điều trị bằng nút mạch trong nghiên cứu của NguyễnThị Lưu Phương: mệt mỏi 75,6%, chán ăn 60%, sút cân 48%, gan to 76,4% [
4
]. Trong nghiên cứu của Mai Hồng Bàng: sút cân 55,9%, gan to 75%, lách to 21,4% [18
].Triệu chứng của bệnh nhân do hai yếu tố quyết định:
- Kích thước của khối u: triệu chứng của bệnh nhân ung thư gan phụ thuộc khá nhiều vào kích thước, số lượng, vị trí khối u gan. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được chọn vào hai nhóm điều trị là những bệnh nhân có khối u không quá lớn (65,2% u nhỏ hơn 5cm, còn lại là u từ 5- 7 cm), vì vậy các triệu chứng như gan to Ýt gặp (16%).
- Mức độ suy gan: chủ yếu đánh giá bằng phân độ Child Pugh. Số bệnh nhân ở giai đoạn Child Pugh A trong nghiên cứu chiếm tới 88,2%, không có Child Pugh C. Điều này giải thích tại sao các biểu hiện lâm sàng cả cơ năng và thực thể của bệnh nhân trong nghiên cứu này không đa dạng và phong phú như một số nghiên cứu đã công bố.
* Các dấu Ên virus viêm gan B và viêm gan C:
HBsAg: tỷ lệ HBsAg trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi là 81,5% (bảng 3.4). Nghiên cứu của Phan Thị Phi Phi và cộng sự tỷ lệ này là 82% [
19
], của Vũ Văn Khiên 78,77% [9
]. Tại Thái Lan, Attaphol tổng kết tỷ lệ nhiễm HBsAg ở 368 bệnh nhân HCC là 69,2% [31
]. Bosch FX thống kê tại châu á: tỷ lệ này là 60% (40 - 90%) [35
]. Vai trò sinh ung thư của virus viêm gan B đã được chứng minh. Các chuỗi AND của virus có khả năng hòa nhập vào AND của tế bào gan và là bước khởi đầu của quá trình sinh ung thư [28
],[45
],[45],[73
].Với các nghiên cứu đã công bố có thể thấy rõ HBV là nguyên nhân chủ yếu gây ung thư gan ở nước ta, mặc dù gần đây một số các yếu tố bệnh nguyên khác đã được đề cập như aflatoxin, dioxin…
Anti HCV: trong 81 bệnh nhân HCC có 2 bệnh nhân có Anti HCV (+) chiếm tỷ lệ 2,4%. Vũ Văn Khiên và cộng sự tổng kết trên 523 bệnh nhân HCC thấy tỷ lệ anti HCV (+) là 7,83%. ở Huế tỷ lệ này là 14,29, ở bệnh viện Chợ Rẫy là 34,3% [
12
]. Tại Nhật Bản trong thập kỷ 70 tỷ lệ nhiễm HBV chiếm 42% bệnh nhân HCC. Đến năm 1998-1999, sau chiến dịch tiêm chủng phòng virus viêm gan B, tỷ lệ này là 16% nhưng tỷ lệ có anti HCV trong những bệnh nhân HCC tăng cao chiếm 70% ở bệnh nhân HCC [30
]. Như vậy, ở nước ta vai trò của HCV trong việc gây ung thư gan là có nhưng chưa phải là nguyên nhân hàng đầu. Cơ chế gây ung thư của virus viêm gan C được cho là có liên quan đến quá trình phát triển xơ gan [45
],[73
],[28
],[45
].* AFP:
Chúng tôi thấy 74,1% bệnh nhân có tăng AFP. 38,3% bệnh nhân có tăng AFP dưới 500 ng/ml. Chỉ có 35,8% bệnh nhân có mức AFP tăng trên 500ng/ml. 25,9% bệnh nhân HCC có AFP bình thường (bảng 3.5).
Tỷ lệ bệnh nhân có AFP tăng trên 500ng/ml trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn của một số tác giả: của Vũ Văn Khiên là 52,5%[
9
], của Nguyễn Thị Lưu Phương là 60,61% [18
], nhưng cao hơn của Mai Hồng Bàng là 9,1%.Tỷ lệ bệnh nhân có AFP bình thường (≤20ng/ml) là 25,9%. Tỷ lệ này cao hơn của Vũ Văn Khiên: 14,4%[
9
], của Nguyễn Thị Lưu Phương: 15,15% và tương đương với tác giả Mai Hồng Bàng: 34%.AFP là dấu Ên sinh học quan trọng nhất được sử dụng để chẩn đoán HCC. Mức tăng AFP cho phép chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan hiện còn bàn cãi. Một số tác giả lấy mức trên 400ng/ml để chẩn đoán HCC [60], [81]. Tuy vậy phần lớn các tác giả lấy mức > 500 ng/ml để chẩn đoán. Nhiều tác giả đã nhất trí rằng ở những trường hợp có tăng AFP thì việc theo dõi sự thay đổi AFP là một tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh. Theo các tác giả Adrian M. Di Bisceglie , Isabel Wallner, Erwin Kuntz, và S.D Ryder, có khoảng 20-30% bệnh nhân HCC có AFP âm tính [28],[97],[45],[81]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự với 23,6% bệnh nhân HCC không tăng AFP.
4.1.4. Đặc điểm khối u:
Đánh giá đặc điểm khối u chủ yếu bằng 2 phương pháp siêu âm, siêu âm Doppler, và chụp cắt lớp vi tính.
* Kích thước khối: 32 khối u có kích thước trên 5 cm chiếm 34,8%, 23
khối có kích thước dưới 3cm chiếm 25% (bảng 3.7). Như vậy những bệnh nhân được phát hiện khi khối u <3cm chiếm tỷ lệ không nhiều.
Ở nhiều nước trên thế giới, phương pháp đốt nhiệt cao tần cũng được áp dụng điều trị cho những khối u nhỏ và cả những khối u có kích thước lớn. Ryosuke Tateishi (Nhật Bản) điều trị bằng RFA cho 664 bệnh nhân có kích
thước khối u trung bình là 2,6cm, khối nhỏ nhất có kích thước 0,8cm và lớn nhất là 9,7cm [92]. Tác giả Koichiro Yamakado (Nhật Bản) đã nút mạch phối hợp với đốt sóng cao tần cho 64 bệnh nhân HCC, 36 bệnh nhân có khối u ≤ 3cm, 22 bệnh nhân có khối u từ 3,1 - 5cm và 6 bệnh nhân có khối u từ 5 - 8,5 cm [95]. Tác giả S. Nahum Goldberg (Mỹ-2000) cũng đốt nhiệt cao tần cho 22 bệnh nhân với khối u từ 0,8 - 8cm, kích thước trung bình là 3,3 ± 1,7cm [47].
Số lượng khối u: 72 bệnh nhân có một khối u, 7 bệnh nhân có 2 khối và 2 bệnh nhân có 3 khối u.
* Đặc điểm cấu trúc của khối u trên siêu âm:
Nhận xét đặc điểm cấu trúc âm của khối u, chúng tôi nhận thấy khối HCC có nhiều dạng cấu trúc âm khác nhau. Thể tăng âm chiếm nhiều nhất 40,2%, thể hỗn hợp âm 31,5% và thể giảm âm 28,3% (bảng 3.8).
Những khối u có kích thước trên 5cm thường có cấu trúc tăng âm với tỷ lệ tăng âm chiếm 71,9%, hỗn hợp âm 28,1% và không gặp thể giảm âm (biểu đồ 3.4). Khối tăng âm thường có viền giảm âm kèm theo với tỷ lệ 73%. Đây cũng là dấu hiệu để phân biệt khối ung thư gan với u máu.
Trong những khối u dưới 3cm, cấu trúc giảm âm là 65%, tăng âm chiếm 21,7%.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nhận xét của các tác giả Trần Đình Duyên và Nguyễn Duy Huề. Trong nghiên cứu của các tác giả này khối ung thư gan thường có cấu trúc âm không đồng đều với tỷ lệ 67%, khối u tăng âm chiếm 75% và giảm âm là 19,6%. Các tác giả này cũng thấy rằng cấu trúc giảm âm thường gặp ở khối u dưới 3cm [5].
Nghiên cứu đặc điểm cấu trúc âm của khối ung thư gan tác giả Nguyễn Mạnh Trường cho thấy: có 19,44% thể hỗn hợp âm, 12,5% thể tăng âm và
1,42% thể giảm âm. Với khối u dưới 5cm, thể giảm âm chiếm 61,9% và Ýt gặp thể giảm âm ở khối u trên 5cm. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên theo tác giả này thể khảm thường gặp nhưng chúng tôi không gặp. Điều này có thể do thể khảm thường gặp ở những khối u lớn và chủ yếu ở khối trên 10cm [24] [25],[86].
Theo một số tác giả, có mối liên quan giữa kích thước, mô học và cấu trúc âm của khối u. Những khối u nhá < 3 cm thường giảm âm do về mặt mô học bao gồm toàn tế bào ung thư. Những khối u lớn hơn thường tăng âm hoặc hỗn hợp âm vì cấu trúc mô học khá phức tạp, có sự xen lẫn của các vách xơ, các vùng loạn dưỡng mỡ, mạch máu và các đám hoại tử [90].
* Dấu hiệu tăng sinh mạch của khối u trên siêu âm Doppler:
Chỉ có 74 bệnh nhân được làm siêu âm doppler gan trước điều trị. Có 14,8% khối u không tăng sinh mạch, 85,2% tăng sinh mạch ở các mức độ. Tăng sinh mạch nhiều chiếm 69,3% (bảng 3.9). Kết quả nghiên cứu của M. H. Bàng cũng cho thấy phần lớn các khối ung thư gan có tăng sinh mạch và khối u càng lớn thì tăng sinh mạch càng nhiều, khối u dưới 3cm có 41,7% tăng sinh mạch và khối u từ 6 - 9cm có 70,7% tăng sinh mạch [4]. N.T.L Phương nhận xét có 75,76% khối u có tăng sinh mạch động mạch và 24.24% không có tăng sinh mạch, tương đương với kết quả của chúng tôi [18].
Giá trị định lượng của siêu âm Doppler trong đánh giá dòng máu trong các khối u gan không thật sự cao, nhưng người ta đánh giá rất cao giá trị định
