III. Cỏc th uc kớch thớch mi nd chố ễị
3.4.1. Cỏc interferon
INF là cỏc cytokin mà tế bào miễn dịch sản xuất ra để chống lại virus, đặc biệt cỏc INF được sản xuất ra nhiều nhất ở đại thực bào sau khi đó được hoạt húa bởi khỏng nguyờn đặc hiệu [1, 3, 11, 22, 41].
Dựa vào hoạt tớnh sinh học, cấu trỳc húa học, cỏc INF được chia ra làm ba loại: INF alpha, beta và gamma.
3.4.1.1 Interferon alfa (INFα )
INFα cú cấu trỳc gluco-protein đơn chuỗi. Trọng lượng phõn tử khoảng từ 1.000 - 27.600 daltons [11, 22, 41]. INFα lại chia ra làm cỏc phõn nhúm nhỏ hơn gồm:
- INFα-2a: là chất sinh tổng hợp.
- INFα-2b: được tạo thành từ E.coli nhờ cụng nghệ tỏi tổ hợp.
- INFα-n1: là chất pha trộn nhưng cú độ tinh khiết cao giữa cỏc INFα tự nhiờn của người ở những tế bào dạng nguyờn bào lympho sau khi được cảm ứng với virus Sendai [1, 5].
- INFα-n3: là dạng đa phõn chủng cỏc INF tự nhiờn tỏch ra từ bạch cầu người.
Cỏc INFα là protein tan trong nước, cú hoạt tớnh biểu thị bằng đơn vị quốc tế: 10 triệu UI tương đương với 0,05 mg protein INFα [1, 5, 11, 22].
* Cơ chế tỏc dụng:
Cỏc INFα cú hoạt tớnh chống virus, chống tăng sinh tế bào và điều biến miễn dịch. Tỏc dụng chống virus và chống tăng sinh được cho là liờn quan đến những biến đổi trong quỏ trỡnh tổng hợp RNA, DNA, cỏc protein tế bào và cả cỏc gen ung thư [1, 5, 11, 22].
Hỡnh 8: Interferon khớch thớch gen tổng hợp protein
Cơ chế chống khối u cũn chưa biết rừ nhưng cú thể liờn quan đến một trong ba cơ chế tỏc dụng sau:
- Ức chế sự sao chộp virus trong cỏc tế bào nhiễm virus. - Ngăn chặn tăng sinh tế bào.
- Điều biến miễn dịch: tăng hoạt tớnh thực bào của đại thực bào, tăng tớnh độc tế bào của cỏc tế bào lympho với cỏc tế bào đớch [11, 22, 41].
* Dược động học:
Nồng độ trong huyết thanh của INF rất khỏc biệt giữa cỏc cỏ thể. INF khụng được hấp thu qua đường tiờu húa. Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiờm bắp hoặc dưới da. Thời gian đạt nồng độ đỉnh Cmax với INFα là 3,8 giờ
khi tiờm bắp và 7,3 giờ khi tiờm dưới da. INF khụng qua được hàng rào mỏu nóo, thời gian bỏn thải (t/2) khoảng 6-8 giờ.
* Chỉ định:
- INFα-2a: Điều trị bệnh bạch cầu tế bào túc, bệnh bạch cầu mạn dũng tủy ở giai đoạn mạn tớnh cú nhiễm sắc thể Philadelphia dương tớnh, u lympho tế bào T ở da, carcinom tế bào thận tỏi phỏt hoặc di căn. Sarcom Kaposi cú liờn quan với AIDS ở những người bệnh khụng cú tiền sử nhiễm trựng cơ hội. INFα cũn được điều trị viờm gan mạn tớnh thể hoạt động hoặc viờm gan C mạn tớnh.
- INFα-2b: Điều trị giai đoạn duy trỡ trong bệnh bạch cầu mạn dũng tủy, đa u tủy xương, u lympho khụng Hodgkin độ ỏc tớnh thấp, bệnh bạch cầu tế bào túc, sarcom Kaposi cú liờn quan với AIDS, hột cơm sinh dục, viờm gan B mạn tớnh thể hoạt động hoặc viờm gan C mạn tớnh.
- INFα-n1: Điều trị bệnh bạch cầu tế bào túc, viờm gan B mạn tớnh tiến triển ở người lớn cú dấu ấn đối với sự sao chộp gan.
- INFα-n3: Chủ yếu điều trị bệnh hột cơm sinh dục, ngoài ra cũn điều trị bệnh bạch cầu tế bào túc, viờm gan khụng A, khụng B hoặc C mạn tớnh, sarcom Kaposi cú liờn quan đến AIDS, carcinom bàng quang, bệnh bạch cầu dũng tủy mạn tớnh.
* Chống chỉ định:
- Người quỏ mẫn với INFα hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
- Ngoài ra khụng dựng cho người dị ứng với rượu benzylic và neomycin.
* Thận trọng:
Thận trọng với người bị động kinh, di căn nóo, hệ thần kinh trung ương bị tổn thương, bệnh xơ cứng rải rỏc, bệnh tim, suy thận hoặc suy gan, suy tủy xương. Chưa xỏc định được tớnh an toàn cho trẻ em <18 tuổi và phụ nữ cú
thai, cho con bỳ. Đặc biệt cần kiểm tra một cỏch hệ thống cho người bị đỏi thỏo đường, tăng huyết ỏp [5, 11, 22, 41].
* Tỏc dụng khụng mong muốn: - Thường gặp:
Hệ thần kinh: mệt mỏi, chúng mặt, đau đầu, khú chịu, sốt và rột run, trầm cảm. Da: viờm da, ban da, ngứa, ban đỏ, da khụ, rụng túc, lụng. Tiờu húa: buồn nụn, nụn, ỉa chảy, tỏo bún, đau bụng, khụ miệng, viờm miệng, chỏn ăn, cú vị kim loại, ợ hơi. Huyết học: thiếu mỏu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hemoglobin và hematocrit thấp, ức chế tủy ở mức nhẹ. Gan: nhiễm độc gan. Thần kinh, cơ và xương: đau khớp, đau xương, đau lưng, chuột rỳt ở chõn...
ít gặp:
Thần kinh trung ương: giảm cảm giỏc, mất điều vận, lỳ lẫn, trầm cảm, bồn chồn, lo õu. Liều cao: Trạng thỏi sững sờ, hụn mờ. Tim mạch: độc tớnh cho tim, nhịp tim nhanh, loạn nhịp, hạ huyết ỏp, đau ngực, phự. Da: rụng túc từng phần. Nội tiết và chuyển húa: tăng acid uric huyết, thiểu năng tuyến giỏp. Tiờu húa: thay đổi vị giỏc. Huyết học: ban xuất huyết, chứng xanh tớm. Gan: Tăng ALT và AST. Thần kinh: bệnh dõy thần kinh...
Cỏc tỏc dụng phụ khỏc: Tạo khỏng thể trung hũa interferon, do vậy interferon cú thể mất tỏc dụng đối với người bệnh.
- Hiếm gặp:
Tự miễn: viờm mạch, viờm khớp, thiếu mỏu huyết tỏn, thiểu năng giỏp trạng, lupus ban đỏ hệ thống Reynaud. Thần kinh trung ương: co giật, hụn mờ, bệnh nóo, loạn ngụn. Nội tiết và chuyển húa: tăng năng giỏp. Mắt: viờm kết mạc, kớch ứng mắt...
* Liều lượng và cỏch dựng:
Bệnh bạch cầu tế bào túc: dựng liều cảm ứng 3 triệu đơn vị/ngày, dựng 16-24 tuần; sau đú điều trị duy trỡ với liều 3 triệu đơn vị, 3 lần mỗi tuần.
Bệnh bạch cầu mạn dũng tủy: dựng liều cảm ứng 3 triệu đơn vị/ngày tăng dần lờn 9 triệu đơn vị/ngày. Điều trị duy trỡ với liều 9 triệu đơn vị/ngày đến 9 triệu đơn vị, 3 lần/tuần, cần dựng tối đa là 18 thỏng hoặc cho đến khi cú đỏp ứng hoàn toàn về mặt huyết học. Những người cú đỏp ứng huyết học khụng hoàn toàn thỡ tiếp tục điều trị để đạt được đỏp ứng về mặt di truyền tế bào.
U lympho tế bào T của da: dựng liều cảm ứng 3 triệu đơn vị/ngày rồi tăng dần cho đến 18 triệu đơn vị/ngày. Điều trị duy trỡ với liều tối đa cú thể chịu được (cao nhất là 18 triệu đơn vị), 3 lần mỗi tuần.
Carcinom tế bào thận: dựng liều cảm ứng 3 triệu đơn vị/ngày tăng dần đến tối đa 36 triệu đơn vị/ngày. Điều trị duy trỡ với liều 18-36 triệu đơn vị, 3 lần mỗi tuần.
Sarcom Kaposi liờn quan với AIDS: dựng liều cảm ứng 3 triệu đơn vị/ngày tăng dần đến 36 triệu đơn vị/ngày. Điều trị duy trỡ với liều cao nhất cú thể chịu được (tối đa là 36 triệu đơn vị), 3 lần mỗi tuần.
Viờm gan B mạn tớnh: 2,5-5 triệu đơn vị/m2, 3 lần mỗi tuần, dựng trong 4-6 thỏng liều tăng dần cho phộp nếu cỏc dấu ấn của sao chộp virus khụng giảm sau một thỏng điều trị.
Viờm gan C mạn tớnh: 6 triệu đơn vị/m2, 3 lần mỗi tuần, dựng 3 thỏng; sau đú 3 triệu đơn vị/m2, 3 lần mỗi tuần, dựng thờm 3 thỏng nữa ở những người bệnh cú đỏp ứng (thể hiện bằng hoạt độ ALT trở lại bỡnh thường).
U lympho khụng Hodgkin thể nang: Interferon alfa-2a được dựng phối hợp với một phỏc đồ húa trị liệu thụng thường (như phối hợp cyclophosphamid, prednisolon, vincristin và doxorubicin) theo một liệu trỡnh là 6 triệu đơn vị/m2 tiờm dưới da hoặc bắp từ ngày 22 đến ngày 26 của mỗi chu kỳ 28 ngày [5, 6, 22].
INFβ-2b:
Bệnh bạch cầu mạn dũng tủy: liều khuyến cỏo dựng hàng ngày là 4-5 triệu đơn vị, tiờm dưới da. Khi kiểm soỏt được số lượng bạch cầu, dựng liều đú 3 lần mỗi tuần.
Đa u tủy xương: điều trị duy trỡ cho người ở giai đoạn bệnh ổn định sau khi điều trị húa chất cảm ứng, cú thể dựng đơn trị liệu, tiờm dưới da với liều 3 triệu đơn vị/m2, 3 lần mỗi tuần.
U lympho khụng Hodgkin: phối hợp với húa trị liệu; cú thể tiờm dưới da với liều 5 triệu đơn vị, 3 lần mỗi tuần, dựng 18 thỏng.
Bệnh bạch cầu tế bào túc: liều khuyến cỏo là 2 triệu đơn vị/m2, 3 lần mỗi tuần, cú thể phải sau 6 thỏng hoặc hơn thỡ mới cú sự cải thiện số lượng bạch cầu, tiểu cầu và nồng độ hemoglobin.
Sarcom Kaposi cú liờn quan với AIDS: liều tối ưu vẫn chưa rừ, liều cho thấy cú hiệu quả là 30 triệu đơn vị/m2, 3 đến 5 lần mỗi tuần, tiờm dưới da hoặc tiờm bắp.
Condilom mào gà: đầu tiờn cần phải lau sạch chỗ tổn thương để tiờm thuốc bằng một mảnh bụng mềm thấm cồn vụ trựng. Việc tiờm vào trong chỗ tổn thương cần thực hiện theo cỏch tiờm vào đỏy tổn thương bằng một kim nhỏ. Tiờm 0,1 ml dung dịch cú chứa 1 triệu đơn vị interferon vào nơi tổn thương, 3 lần mỗi tuần, trong 3 tuần. Mỗi lần cú thể điều trị cho 5 chỗ tổn thương. Tổng liều tối đa dựng mỗi tuần khụng được vượt quỏ 15 triệu đơn vị.
Viờm gan B mạn tớnh hoạt động: chưa xỏc định được phỏc đồ điều trị tối ưu. Liều thụng thường nằm trong khoảng từ 2,5-5 triệu đơn vị/m2 diện tớch cơ thể, tiờm dưới da 3 lần mỗi tuần trong 4-6 thỏng.
Viờm gan C: liều khuyến cỏo là 3 triệu đơn vị, tiờm dưới da 3 lần mỗi tuần cho tới 18 thỏng.
Bệnh bạch cầu tế bào túc: dựng liều cảm ứng tiờm bắp hoặc dưới da, 3 triệu đơn vị mỗi ngày, 16-24 tuần. Duy trỡ: tiờm bắp hoặc dưới da, với liều 3 triệu đơn vị, 3 lần mỗi tuần.
Condilom mào gà: tiờm bắp hoặc dưới da, với liều 1-3 triệu đơn vị/m2 diện tớch cơ thể, 5 lần mỗi tuần, trong 2 tuần; sau đú 3 lần mỗi tuần, trong 4 tuần.
Viờm gan B mạn tớnh hoạt động: liều khuyến cỏo là dựng trong 12 tuần, 3 lần mỗi tuần tiờm bắp hoặc dưới da với liều 10-15 triệu đơn vị. Hoặc điều trị với thời hạn dài hơn cho đến 6 thỏng với liều thấp hơn (5-10 triệu đơn vị, 3 lần mỗi tuần, thường dựng cho người bệnh khụng chịu đựng được liều cao.
Cỏc chỉ định sử dụng khỏc là bệnh bạch cầu mạn dũng tủy và viờm gan C
INTα-n3:
3.4.1.2. Interferon beta (INFβ)
Cú hai loại INFβ là INFβ -1a và INFβ-1b.
INFβ cú nguồn gốc tự nhiờn từ cỏc tế bào miễn dịch khỏc nhau như: nguyờn bào sợi, đại thực bào.
Cỏc INFβ dựng trờn lõm sàng được sản xuất từ cụng nghệ tỏi tổ hợp DNA. INFβ-1a là một glycoprotein cú 166 aa, cũn INFβ-1b cú 165 aa. Trỡnh tự cỏc aa của INFβ-1a giống như của INFβ tự nhiờn của người; INFβ-1b khỏc INFβ của người ở đặc điểm khụng cú mạch nhỏnh carbohydrat.
* Tỏc dụng và cơ chế tỏc dụng của INFβ (Aronex; Relef)
- INFβ cú hoạt tớnh chống virus và điều hũa miễn dịch do INFβ gắn với cỏc receptor đặc hiệu trờn bề mặt cỏc tế bào. Sự gắn kết này khởi động một loạt cỏc sự kiện phức tạp trong tế bào dẫn đến thể hiện của nhiều sản phẩm
gen và chất chỉ thị do INF gõy ra. Cỏc chất này được coi như những chất trung gian cú tỏc dụng sinh học của INFβ [1, 5, 11, 22].
- INFβ cũn cú tỏc dụng làm chậm và hạn chế tỏi phỏt của bệnh xơ cứng rải rỏc, tuy nhiờn cơ chế tỏc dụng của INFβ trong bệnh này chưa được biết rừ.
* Dược động học:
Dược động học và sinh khả dụng của INFβ khi dựng đường tiờm bắp và tiờm dưới da là rất khỏc nhau và khỏc nhau giữa INFβ-1a và INFβ-1b.
INFβ-1a: đường tiờm bắp, nồng độ đỉnh đạt được trong khoảng 5-15 giờ sau dựng thuốc, thời gian bỏn thải khoảng 10 giờ. Sinh khả dụng của tiờm bắp cao gấp 3 lần so với tiờm dưới da. Vỡ vậy, INFβ-1a khụng được dựng đường tiờm dưới da.
INFβ-1b ít cú khỏc biệt về sinh khả dụng khi dựng đường tiờm bắp và tiờm dưới da so với INFβ-1a.
* Chỉ định:
- INFβ-1a : điều trị dạng tỏi phỏt của bệnh xơ cứng rải rỏc để làm chậm tàn phế và giảm số lần nặng lờn của bệnh.
- INFβ-1b: điều trị để làm giảm số lần nặng lờn ở bệnh xơ cứng rải rỏc thuyờn giảm cú tỏi phỏt.
* Chống chỉ định:
Quỏ mẫn với cỏc INF tự nhiờn và tỏi tổ hợp, quỏ mẫn với albumin huyết thanh người, cú thai, người bị bệnh trầm cảm nặng, người cú tiền sử động kinh.
* Thận trọng:
Chưa cú thụng tin an toàn cho trẻ em dưới 16 tuổi. INFβ cũn cú ít bằng chứng khi điều trị dài ngày nờn phải theo dừi chặt chẽ trong và sau khi điều trị INFβ.
Người cú tiền sử cỏc bệnh tõm thần và động kinh phải theo dừi chặt chẽ và phải cú chiến lược điều trị.
Người suy giảm chức năng gan, thận, suy tủy.
Người cú tiền sử bệnh tim mạch nh cơn đau thắt ngực, loạn nhịp, suy tim... Khi điều trị kộo dài bằng INFβ cú thể xuất hiện tỡnh trạng sinh khỏng thể khỏng INF, vỡ vậy hiệu quả điều trị sẽ bị giảm đi.
* Tỏc dụng khụng mong muốn:
Trầm cảm và tự vẫn đó được thụng bỏo nh là những tỏc dụng khụng mong muốn, đú là lý do để phải hết sức thận trọng đối với người cú tiền sử bị trầm cảm.
Cỏc phản ứng phụ phổ biến nhất khi điều trị bằng INF là hội chứng giả cỳm bao gồm đau cơ, sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, đau đầu và buồn nụn. Cỏc triệu chứng này hầu như rất hay gặp ở giai đoạn đầu điều trị và giảm dần trong thời gian điều trị.
3.4.1.3. Interferon gamma (Actimmune)
Interferon gamma (INFγ) là một polypeptid tỏi tổ hợp, hiện nay chủ yếu INFγ-1b được sử dụng điều trị một số tỡnh trạng nhiễm trựng nguy hiểm, bệnh hạt mạn tớnh [11, 22].
* Cơ chế tỏc dụng:
Được cho rằng tạo ra chất chuyển húa cú hoạt tớnh oxy húa mạnh gõy độc với nhiều loại vi sinh vật gõy bệnh.
* Tỏc dụng khụng mong muốn:
Chủ yếu biểu hiện giống triệu chứng cỳm: sốt, đau đầu, phỏt ban, mệt mỏi, giảm cõn và trầm cảm...