Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.5. Cách thức tiến hành
2.5.2. Phương pháp thu thập số liệu
*. Các thông tin mô tả kết quả điều trị sớm và độc tính cấp tính trên lâm sàng:
Các thông tin sau được thu thập ở 75 bệnh nhân trước lần hóa trị đầu tiên qua hồ sơ bệnh án và phỏng vấn người bệnh.
- Tuổi: được chia làm 5 nhóm: ≤ 30; 30-39; 40-49; 50-59 và >60 tuổi.
- Tiền sử bản thân: Bệnh kèm theo liên quan gan, thận, tủy xương - Tiền sử gia đình: Có ai bị UTV hoặc UT khác.
- Tiền sử sản khoa: Thai lưu, nạo sảy thai, bệnh phụ khoa.
+ Biện pháp tránh thai: Dùng thuốc, tính ngày, bao cao su, không biện pháp.
+ Tình trạng kinh nguyệt: Mãn kinh, bình thường.
+ Tuổi có kinh và sinh con đầu lòng.
- Tình trạng hôn nhân: Có chồng, Chồng chết/bỏ chồng.
- Đặc điểm khối u bao gồm:
+ Vị trí khối u: UTV trái hay phải.
+ Kích thước u trước mổ: tính theo đường kính lớn nhất khối u khai thác trong bệnh án khám lâm sàng.
+ Kích thước U sau mổ: tính theo đường kính lớn nhất khối u khai thác trong bệnh án tại phiếu phẫu thuật.
+ Phân loại khối u: dựa vào kích thước, tính chất và mức độ xâm lấn của u vào da, thành ngực để xếp loại u theo giai đoạn T1, T2, T3, T4.
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm.
T2: U có đường kính lớn nhất 2cm < U ≤ 5cm.
T3: U có đường kính lớn nhất >
5cm. T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da.
- Hạch nách khám trên lâm sàng (trước phẫu thuật): xếp theo giai đoạn N0, N1, N2.
+ N0: Không di căn hạch nách.
+ N1: Di căn hạch nách cùng bên di động.
+ N2: Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc dính tổ chức xung quanh.
- Tình trạng hạch trong mổ: hạch không dính; hạch dính nhau hoặc dính tổ chức xung quanh.
- Số lượng hạch di căn sau mổ:
+ Di căn từ 1-3 hạch nách.
+ Di căn từ 4-9 hạch nách.
+ Di căn từ 10 hạch nách trở lên.
- Từ các thông tin thu thập được sẽ xếp loại giai đoạn TNM và giai đoạn lâm sàng, giai đoạn bệnh sau mổ theo phân loại của UICC 2010.
- Các triệu chứng cơ năng trước, giữa và cuối điều trị: nôn, chán ăn, viêm miệng, tiêu chảy, rụng tóc, táo bón, mệt.
- Các triệu chứng toàn thân: Chỉ số PS, BMI theo tiêu chuẩn của WHO.
* Các thông tin cận lâm sàng để phân tích các yếu tố liên quan : - Loại mô bệnh học của u: xếp loại theo phân loại của WHO 2003 [17].
- Độ mô học của u: hệ thống phân độ mô học của Scarff- Bloom-Richardson áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập. Phân độ này dựa vào sự hình thành ống nhỏ, mức đa hình thái nhân, hoạt động nhân chia. Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm. Độ mô học được phân loại như sau [38]:
+ Độ I: biệt hóa rõ, 3-5 điểm.
+ Độ II: biệt hóa vừa, 6-7 điểm.
+ Độ III: biệt hóa kém, 8-9 điểm.
- Tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR: phát hiện bằng kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, đánh giá trên tiêu bản bệnh phẩm ngay sau mổ theo hướng dẫn của Bộ Y tế tại quyết định số 5199/QĐ-BYT ngày 25/12/2013 [40]:
Sử dụng các kháng thể đơn dòng chuột kháng người (mouse anti-human) ER 1D5 (Dako), nồng độ pha loãng tối ưu 1:50 và PR 636 (Dako), nồng độ pha loãng tối ưu 1:400.
Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn của Allred và nhà sản xuất Dako dựa vào tỷ lệ và cường độ bắt màu của tế bào u như sau:
Tỷ lệ: 0=0/100, 1 = 1/100, 2 = 1/10, 3 = 1/3, 4 = 2/3, 5 = 1/1.
Cường độ: 0 = không bắt màu, 1 = yếu, 2 = vừa, 3 = mạnh.
Tổng điểm = Tỷ lệ + Cường độ (xếp từ 0 đến 8).
Phản ứng dương tính khi tổng điểm > 0.
(-): 0 điểm; (+): 2- 4 điểm; (++): 5 - 6 điểm; (+++): 7 - 8 điểm
- Yếu tố phát triển biểu bì Her-2: đánh giá âm tính hay dương tính theo tiêu chuẩn nhuộm hóa mô miễn dịch. Mức độ bộc lộ Her-2 theo tiêu chuẩn của WHO [37].
+ Âm tính: không có tế bào bộc lộ Her-2.
+ Dương tính yếu (+): dưới 10% tế bào bộc lộ Her-2.
+ Dương tính vừa (++): trên 10% tế bào bộc lộ Her-2, mức độ bắt màu của tế bào u vừa phải.
+ Dương tính mạnh (+++): trên 10% tế bào bộc lộ Her-2, mức độ bắt màu của tế bào u mạnh.
- Thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u CA 15.3 (bình thường CA 153 <
30U/ml).
- Các xét nghiệm sinh hóa máu: Ure, creatinin, SGOT, SGPT; Các xét nghiệm huyết học về hệ tạo huyết (Bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu...).
Các xét nghiện thụ thể nội tiết, Her 2 và độ mô học được đánh giá bởi Bác sỹ chuyên khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện.
* Các tiêu chuẩn thu thập số liệu - Chỉ số toàn trạng PS
Bảng 2.1. Phân độ chỉ số toàn trạng PS của ECOG [41]
Độ ECOG (Ecog performance status)
0 Sức khỏe bình thường, không bị hạn chế, mặc dù có biểu hiện bệnh.
1 Hạn chế rất ít về thể lực nhưng vẫn có thể tự chăm sóc bản thân cũng như có thể làm việc được.
2 Tự chăm sóc được bản thân nhưng không có khả năng làm việc. Bệnh nhân có dưới 50% thời gian trong ngày là phải nằm trên giường.
3 Khả năng tự chăm sóc bản thân rất giới hạn. Hơn 50% thời gian trong ngày bệnh nhân phải nằm trên giường.
4 Hoàn toàn nằm trên giường, không tự chăm sóc được bản thân. Phụ thuộc hoang toàn vào sự chăm sóc của nhân viên y tế.
5 Chết
- Độc tính cấp tính
Bảng 2.2. Độc tính cấp tính với hệ tạo huyết, cơ quan gan, trên thận [35]
Độc tính Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV
Bạch cầu
(x10³/mm³) >4 3-4 2-3,9 1-1,9 <1
Tiểu cầu
(x10³/mm³) BT 75-BT 50-74,9 25-49,9 <25
Hb (g/l) BT 100-BT 80-100 65-79 <65
Bạch cầu trung tính
(x10³/mm³) >2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 <0,5
AST, ALT BT <2,5 BT 2,6-5 lần BT 5,1-20lầnBT >20 lần BT Creatine BT <1,5BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT >6BT BT: bình thường AST và ALT 20-40UI/l và Creatine 0.04 – 0.11mmol/l
Bảng 2.3. Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết [35]
Độc tính Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV
Đau cơ, khớp
Không Đau nhẹ, không ảnh hưởng đến chức năng
Đau vừa ảnh hưởng nhẹ đến chức năng nhưng không ảnh hưởng đến sinh hoạt
Đau nặng ảnh hưởng tới sinh hoạt
Mất chức năng
Phù Không Không có
triệu chứng, không cần điều trị
Có triệu trứng cần điều trị
Có triệu chứng
gây rối loạn chức năng không đáp ứng điều trị
phù toàn thân
Viêm miệng
Không Nổi ban, chợt, loét nhẹ
Nổi ban phù nề
loét, còn ăn được
Loét, phù nề, không ăn được
cần dinh dưỡng tĩnh mạch
Loét nặng, cần đặt ống nuôi dưỡng
Tiêu chảy Không < 4 lần/ngày 4-6 lần/ngày ≥7 lần/ ngày Đe dọa tính mạng RLTK
ngoại vi
Không - Nhẹ, không ảnh
hưởng sinh hoạt
Nặng, ảnh hưởng tới sinh hoạt
Mất chức năng
- Đánh giá dung nạp thuốc
Sau mỗi đợt hóa trị bệnh nhân sẽ được làm lại các xét nghiệm trên, đánh giá chỉ số toàn trạng, các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân để đánh giá dung nạp hóa trị bổ trợ theo WHO:
Dung nạp tốt: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; không có độc tính cấp tính hoặc độc tính ở độ I.
Dung nạp khá: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc tính từ độ II. Dung nạp trung bình: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc
tính cấp độ III.
Dung nạp kém: bệnh tiến triển và/hoặc độc tính cấp tính mức độ nặng (độ IV), không theo đuổi hết liệu trình điều trị.
- Đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân
Bằng bộ câu hỏi tiêu chuẩn quốc tế EORTC BR-23 đã được chuẩn hóa sang tiếng Việt (Phụ lục 1).
Bộ câu hỏi gồm 23 câu chia thành 8 mục được phỏng vấn trực tiếp BN và điền vào 4 mức độ: Không, Ít, Vừa, Nhiều tương ứng 1, 2, 3 và 4 điểm. Cách tính điểm theo hướng dẫn của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu EORTC [42]. Các mục sẽ được quy ra thang điểm 100 theo công thức (0 điểm là kém nhất và tuyệt đối lý tưởng là 100 điểm):
trong đó,
Tám mục của 23 câu hỏi bao gồm, hình ảnh cơ thể (BRBI) gồm 4 câu, từ câu 9-12; chức năng tình dục (BRSEF) gồm 2 câu 14, 15; sở thích tình dục (BRSEE)
câu 16; ước muốn tương lai (BRFU) câu 13; tác dụng phụ liệu pháp điều trị (BRST)
7 câu, từ câu 1-4 và câu 6, 7, 8; triệu chứng tại vú (BRBS) 4 câu, từ câu 20-23;
triệu chứng tại tay (BRAS) 3 câu, từ câu 17-19 và sợ về rụng tóc (BRHL) câu 5.
Trung bình cộng của 8 mục này ra điểm số trung bình của mỗi bệnh nhân.
BRSEE, sở thích tình dục, không áp dụng nếu câu 15 trả lời là "không" và BRHL, buồn bã do rụng tóc, không áp dụng nếu câu 4 trả lời là
"không".
* Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều
trị
Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị là so sánh với thời gian sống thêm không bệnh (hoàn toàn khỏi bệnh), tuy nhiên so sánh này cần có thời gian theo dõi đủ dài (≥ 5 năm). Do đó, thực tế các nghiên cứu sẽ phân tích, đối chiếu dựa vào dung nạp điều trị (từ thuyên giảm triệu chứng cơ năng, toàn thân, thực thể cũng như tuân thủ điều trị và các độc tính cấp tính).
Căn cứ tình hình thực tế của nghiên cứu này (cỡ mẫu không nhiều, thời gian theo dõi không đủ dài, phác đồ hóa trị bổ trợ cũng như phác đồ điều trị không đồng nhất)... cho nên chúng tôi quy ước so sánh các yếu tố liên quan kết quả điều trị sớm dựa vào dung nạp thuốc điều trị và chất lượng cuộc sống (CLCS) của BN trước khi kết thúc liệu trình hóa trị liệu. Những trường hợp có điểm CLCS trung bình > 66,66 được đánh giá là tốt, những BN có điểm số thấp hơn đánh giá là chưa tốt. Từ đó sẽ tiến hành phân tích, so sánh hai giá trị trung bình với mỗi cặp biến độc lập.
Các xét nghiện sinh hóa máu được làm trên máy xét nghiệm tự động AU640 tại khoa Sinh hóa của bệnh viện. Các xét nghiêm huyết học được làm trên máy xét nghiệm tự động Advia 360 của Siemen tại Trung tâm huyết học truyền máu của Bệnh viện. Xét nghiệm thụ thể nội tiết được thực hiện trên máy hóa mô miễn dịch tại khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện.
2.6. Xử lý số liệu
Các số liệu sau khi thu thập và mã hóa sẽ được nhập và xử lý bằng các thuật toán thống kê phù hợp trong phần mềm SPSS 20.0. Sử dụng các thuật toán thống kê để mô tả hiệu quả điều trị, độc tính và phân tích một số yếu tố liên quan:
- Mô tả các biến định lượng bằng cách sử dụng giá trị trung bình và độ lệch chuần, giá trị trung vị và khoảng phân vị.
- Mô tả các biến định tính: sử dụng tỷ lệ % và khoảng tin cậy CI 95%.
- So sánh hai hay nhiều giá trị trung bình định lượng: Sử dụng kiểm định t test và ANOVA một chiều.
- So sánh hai hay nhiều tỷ lệ định tính: Sử dụng kiểm định chính xác Fisher hoặc kiểm định 2 .
Giá trị p qua phân tích được coi có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Chúng tôi sử dụng phân tích đơn biến và đa biến để rút ra các yếu tố liên quan tới kết quả hóa trị bổ trợ.
2.7. Đạo đức nghiên cứu
Trước khi đưa vào nghiên cứu này, bệnh nhân được giải thích đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung của nghiên cứu. Sau đó những bệnh nhân nào tự nguyện hợp tác tham gia sẽ được đưa vào nghiên cứu. Các thông tin về tình trạng bệnh và thông tin cá nhân khác của bệnh nhân được giữ bí mật.
Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác.
Quá trình nghiên cứu không làm ảnh hưởng tới điều trị và sức khỏe của bệnh nhân; được bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đồng ý. Nghiên cứu được sự đồng ý của Hội đồng đạo đức của Trường ĐHYD và Lãnh đạo Bệnh viện trước khi tiến hành. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có quyền từ chối tham gia bất cứ thời gian nào
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
75 bệnh nhân UTV - Đã được phẫu thuật
- Chỉ định hóa trị bổ trợ tại TTUB TN
Đánh giá Lâm sàng, CLS
- Phỏng vấn bệnh nhân - Bệnh án
Giữa chu kỳ điều trị
- Lâm sàng - Cận lâm sàng
- Dung nạp thuốc - Độc tính
- CLCS
So sánh
Cuối chu kỳ điều trị
-Dung nạp thuốc - Độc tính
- CLCS
So sánh
Ghi nhận kết quả điều trị sớm, độc tính cấp tính và các yếu tố liên quan đến dung nạp thuốc và chất lượng cuộc sống
Chương 3