PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.2. Két.quâ và bàn luân
2.2.3.2. Ânh huông cûa Glycerin mono stearat, Cremophor
- Vôi mue dich xây dung duoc mot công thirc thuôc dan cô khâ nâng giâi phông TMP tôt nhât, dâ tien hành ché thuôc dan su dung thêm hai CDH cô thé chât gàn vôi thé chât cüa thuôc dan là glycerin mono stearat, Cremophor.
- Xâc dinh thdi gian râ cüa thuôc dan trên mây thü dô râ ERWEKA. Kêt quõ duoc trợnh bày trờn bõng 12
Bâng 12 Thôi gian râ cüa thuôc dan
Thôi gian (Phut)
Glycerin mono stearat (%) Cremophor (%)
0,6 0,8 1 0,8 1 2 3
19,2 31,5 45,4 8,0 7,9 8,1 8,1
- Khi su dung glycerin mono stearat nông dô 2% thdi gian râ cüa thuôc dan là 62,5 phüt không dat yêu càu qui dinh cüa DDVN. Bôi vây, không tien hành ché thuôc dan cô thêm glycerin mono stearat 2%.
* Nghiên cüii ânh huông cüa Glycerin mono stearat.
- Thuục dan TMP vụi hụn hop PEG 4000 và PEG 1500 theo tợ lờ 5: 95 cụ thêm glycerin mono stearat duoc dieu ché bâng phuong phâp dun chây dô khuôn.
- Tién hành dânh giâ müc dô giâi phông duoc chât ra khôi TD nhu thi nghiờm ghi trong muc2.L2.2. Kột quõ duoc trợnh bày ụ bõng 13 và minh hoa trờn dụ thi hợnh 11.
Bdns L3: Tợ lờ (% ) TMP giõi phụng tự thuoc dan chộ vụi hụn hop tõ duoc PEG cô thêm glycerin mono stearat
Thôi gian (phüt)
Tÿ lê Glycerin mono stearat (%)
0 0,6 0,8 1
30 5,6 ± 0,29 5,7 ± 0,2 6,2 ± 0,36 5,8 ±0,35
60 11,6 + 0,38 11,7 ±0,34 12,7 ± 0,72 12,3 ±0,39 90 17,2 ±0,46 17,6 ±0,66 18,3 ±0,57 17,9 ± 0,42 120 22,7 ± 0,65 23,4 ± 0,82 23,8 ±0,61 23,6 ± 0,82 150 26,7 ± 0,6 28,0 ± 0,52 29,7 ± 0,46 28,7 ± 0,32 180 30,0 ± 0,69 31,2 ±0,86 33,4 ±0,88 32,3 ± 0,69 210 32,3 ± 0,44 34,6 ± 0,56 36,5 ±0,51 35,6 ±0,91 240 33,6 ±0,78 37,4 ±0,31 39,2 ± 0,61 38,5 ± 0,72
50 n
0 - 0% -0,80%
100 200
thcti gian (phût) 300 -m— 0,6% glycerin stearat -H-1%
Hợnh 77: Dụ thi biởu diờn toc dụ giõi phụng TMP tir thuục dan chộ vụi PEG cô thêm glycerin mono stearat
Két quâ nghiên cüu cho thây:
+ Nụng dụ glycerin mono stearat su dung trong TD viờn tõng tirằ0,6 dộn 1% mire dô giâi phông TMP tàng. Vôi nông dô 0,6%: mire dô giâi phông TMP tâng 1,11 làn, nông dô 0,8%: mire dô giâi phông TMP tàng 1,17 làn, nông dô
1%: mire dô giâi phông TMP tâng 1,15 làn so vôi mâu chüng.
- So vôi câc nông dô dâ khâo sât, glycerin mono stearat nông dô 0,8% cho mire dô giâi phông TMP cao nhât.
- So sânh toc dô và mire dô giâi phông TMP tir thuôc dan sü dung CDH glycerin mono stearat và thuôc dan sü dung câc CDH Tween 20, Tween 40,Tween 60, Tween 80 nhân thây: glycerin mono stearat cho két quâ giâi phụng kộm nhõt. Diờu này là do, glycerin mono stearat cụ HLB thõp vù võy khụng làm tõng dụ tan cỹa TMP trong nuục mà chợ làm thay dụi hờ sụ phõn bụ cỹa duỗfc chõt giựa TD và mụi truụng. Bụi võy, õnh huụng kộm dộn toc dụ giâi phông TMP. Ngoài ra, glycerin mono stearat cô nhiêt dô nông chây cao- hon so vôi câc Tween, khi dua vào dang thuôc dan làm kéo dài thôi gian râ cüa viên: thü dô râ thây rang thôi gian râ cüa thuôc dan TMP cô thêm glycerin mono stearat 0,6% là 19,2 phüt; 0,8% là 31,5 phüt; 1% là 45,4 phüt, trong khi dụ thuục dan chờ- vụi Tween cụ thụi gian rõ trung bợnh khoõng 8,3 phỹt. Do dụ, liùỗfng TMP giự lai trong thuục dan cụ thờm glycerin mono stearat nhiờu hon.
* Nghiên cihi ânh huông cüa Cremophor:
- Tién hành dânh giâ mü'c dô giâi phông duoc chât ra khôi TD nhu thi nghiờm ghi trong muc2.12.2. Kờ't quõ duoc trợnh bày ụ bõng 14 và minh hoa trờn dụ thi hợnh 12
Bàng L4j Tợ lờ (%) TMP giõi phụng tợr thuụ'c dan chờ' vdi hụn hỗfp TD PEG cô thêm Cremophor
Thcfi gian (phüt)
Tÿ lê Cremophor (%)
0 0,8 1 2 3
30 5,6 ±0,29 6,3 ±0,2 8,1 ±0,26 6,5 ±0,23 6,0 ±0,32
60 11,6 ± 0,38 12,6 ±0,36 16,0 ±0,58 13,2 ±0,47 12,3 ±0,56 90 17,2 ±0,46 18,3 ±0,82 22,2 ±0,39 19,1 ±0,72 18,0 ±0,58 120 22,7 ±0,65 24,4 ±0,7 27,7 ± 0,94 24,7 ±0,51 24,0 ±0,65 150 26,7 ±0,6 30,0 ±0,72 34,1 ±0,62 30,4 ±0,78 29,6 ±0,44 180 30,0 ±0,69 33,9 ±0,73 39 ±0,82 35,8 ±0,09 33,1 ±0,72 210 32,3 ± 0,44 37,2 ±0,85 43,7 ± 0,37 40,1 ±0,62 36,4 ±0,87 240 33,6 ± 0,78 40,2 ±0,39 46,1 ±0,78 43,0 ±0,68 39,1 ±0,66
0% — 0,8% Cremophca:
- * - 1 % —■—2%
—•—3%
Hợnh 12: Do thi biộu diờn toc dụ giõi phụng TMP ra khụi thuục dan chộ vôi TD PEG cô thêm Cremophor
Kột quõ nghiờn cợru cho thõy:
- Nông dô Cremophor su dung trong tâ duoc tâng tir 0,8 dên 1% mire dô giâi phông TMP cüng tâng. Vôi nông dô 0,8%: mire dô giâi phông TMP tâng
1,2 làn, nụng dụ 1%: mire dụ giõi phụng TMP tàng 1,37 làn so vụi mõu chiợng.
- Khi tàng nông dô Cremophor lên 2% và 3% mire dô giâi phông TMP giâm 1,07 làn và 1,18 làn so vôi nông dô 1%.
- Nông dô 1 % cho két quâ giâi phông TMP cao nhât
Kột quõ này cỹng phự hỗfp vụi nghiờn ciùu cỹa Berko khi sur dung phụi hop vôi Witepsol H15 làm TD thuôc dan furosemid. Két quâ nghiên cüu cüa câc tâc giâ cho thây: vôi Cremophor RH 60 nông dô 1%, mire dô TMP giâi phông cao nhât so vôi câc nông dô dâ khâo sât[7].
- So sânh vôi toc dô và mire dô giâi phông TMP ra khôi thuôc dan su dung Tween và glycerin mono stearat thây: Cremophor cho két quâ giâi phông
TMP cao hon. Dieu này là do, Cremophor cô giâ tri HLB cao hon bôi vây làm tàng mure dô tan cüa TMP nhiéu hon so vôi Tween và glycerin mono stearat.
* Tợr cõc kột quõ thu duoc, dõ chon ra cụng thỷc thuục dan cho tÿ lờ giâi phông TMP cao nhât dé tiép tue nghiên cüu:
Trimethoprim 50mg
PEG 1500 128,25 mg
PEG 400 6,75 mg
Cremophor RH 1,35 mg
- Buục dõu xõy dung quy trinh bào chộ và du thào tiờu chuõn chõt luỗfng cho thuôc dan TMP 50 mg.
jx s ù s .s
Dun chây PEG 1500 và PEG 4000
1
Chât diên hoat --- ► Hoà tan
i
\ te i - TMP ---- ► Hoà tan
►Kiởm nghiờm bõn thành phõm D6 khuôn
Dụng g ụ i--- ► Kiởm nghiờm thành phõm
Hùnh 13:Scf dụ tụm tõt cõc giai doan bào chộ thuục dan trimethoprim
/
DlTTHÂO
BOY TE TIÊU CHUAN CO SÔ NHÔMR
TRĩễNG DH DUOC HÀ NễI Thuục dan
Trimethoprim 50mg
52TC
Quyét dinh ban hành so... ngày...thâng...nam...
1. Yêu càu ky thuât
1.1. Công thûc diêu chêcho 1 don vi thành phdm
Trimethoprim Nâm mirai miligam 50,0mg
Polyethylen glycol 1500 Môt tràm hai tâm phây hai muai nâm miligam 128,25mg Polyethylen glycol 4000 Sau phây bây muai nâm miligam 6,75mg
Cremophor RH Môt phây ba muai nâm miligam l,35mg
1.2. Nguyên lieu:
Trimethoprim Dat tiêu chuan BP 93
Polyethylen glycol 4000 Dat tiêu chuan USP 24 Polyethylen glycol 1500 Dat tiêu chuan USP 24
Cremophor RH Dat tiêu chuan USP 24
1.3. Chât luong thành phdm:
1.3.1. Tinh chõt: Viờn hợnh thỹy loi, màu tràng duc 1.3.2. Dô chây: 42-48°C
1.3.3. Dô râ: Không quâ 60 phüt 1.3.4. Dụ dụng dởu vờ khụi luong:
Khôi lirong cûa tùng viên không lêch quâ ±5%
1.3.5. Dinh tinh: Phâi cô phân ûng cüa trimethoprim.
1.3.6. Dinh luong:
Hàm luong hoat chât trong chê' phâm dat tir: 95,0% - 105,0% trimethoprim
2. Phuong phâp thü
2.1. Hợnh thitc: Bõng cõm quan, chộ phõm phõi dat cõc yờu càu dõ nờu.
2.2. Dô chây: Mây do nhiêt dô nông chây BOJTUS HMK.
2.3. Dô râ: Thü bàng mây thü dô râ ERWEKA.
2.4. Dô âông âêu vêkhoi luong: Thü theo DD VN III (phu luc8.3).
2.5. Dinh tinh: Hoà tan 25mg ché phâm vào 5ml dung dich acid sulfuric 0,005M, thêm 20ml dung dich kali permanganat 1,6% trong dung dich natri hydroxyd 0,1M. Dun soi và cho vào dung dich này 0,4ml dung dich formadehyd (TT). Trôn dêu, thêm vào 1ml dung dich H2S04 0,5M trôn và dun soi. Làm lanh, loc. Thêm vào dich loc 2ml cloroform (TT). Lôp cloroform phâi cô huÿnh quang xanh khi quan sât dirôi ânh sâng tu ngoai ô buôc sông 365nm.
2.6.Dinh luỗ/ng: Phirong phõp do quang. Tiộn hành nhir sau:
- Dung dich thỹ: Lõy mot viờn thuục dan, nghiờn nhụ. Cho vào bợnh dinh mire dung dich 100ml, thêm 70ml acid acetic 1M, lâc 30 phüt, thêm acid acetic 1M dén vach. Loc, bô 10ml dich loc dàu. Hüt chinh xâc 5ml dich loc vào bợnh dinh mỹc dung tich 100ml, thờm nuục dộn vach.
- Dung dich chuõn: Cõn chinh xõc khoõng 0,05mg TMP chuõn vào bợnh dinh mire 100ml sau dô tien hành nhu dung dich thü.
- Hàm luỗmg (%): TMP trong chộ phõm tinh theo cụng thirc:
DT xCr x\06
%TMP =_ ■ 25 xDc
Dt và Dc : Mât dô quang cüa dung dich thü và dung dich chuân Cc: Nông dô dung dich chuân
2.7. Dô nhiêm khuan: Thü theo DDVNIII, phu lue 10.7 3. Dông gôi - ghi nhân - bâo quan.
- Ché phâm dông trong vô bàng chât dêo cô in tên thuôc.
- Bâo quân: diêu kiên khô, mât, nhiêt dô duôi 30°C
2.2.4. Theo dôi dô on dinh cüa thuoc dan trimethoprim
Kột quõ dõnh giõ dụ ụn dinh cỷa thuoc dan TMP dira trờn cõc kiởm dinh bàng SKLM, thôi gian râ cüa thuôc, hàm lirong TMP và mue dô giâi phông duoc chõt, duoc trợnh bày trong bõng 14 và bõng 15.
Bâng 14: Két quâ dânh giâ dô ôn dinh cüa thuôc dan TMP 50mg 0 dieu kiên thuông
Chợ tiờu theo dụi SKLM
Thôi gian râ ( phut)
Hàm lirong (%)
Khi môi dieu ché Không cô vêt la 7,9 101,3
Lo thuÿ tinh Sau 1 thâng Không cô vét la 7,8 100,6
Sau 2 thâng Không cô vét la 7,8 99,7
Lo nhua Sau 1 thâng Không cô vét la 7,9 100,3
Sau 2 thâng Không cô vét la 7,7 100,9
Bõng 75: Tợ lờ (%) TMP giõi phụng tự thuục dan bõo quõn trong dieu kiờn bợnh thuụng
Thôi gian Khi moi Lo thuÿ tinh Lo nhua
( phut) dieu ché 1 thâng 2 thâng 1 thâng 2 thâng
30 8,1±0,26 8,3±0,29 8,0±0,38 8,1+0,29 8,0±0,46
60 16,0+0,58 16,4±0,58 16,1±0,46 15,8±0,36 16,1+0,65 90 22,2+0,39 22,4±0,72 22,4±0,58 22,0±0,69 22,3+0,72 120 27,7+0,94 26,8+0,34 26,9±0,42 27,2+0,72 27,9±0,82 150 34,1±0,62 34,0±0,51 34,5±0,78 34,0±0,73 33,9+0,78 180 39,0±0,82 38,8±0,73 38,5±0,63 39,1+0,65 38,7+0,58 210 43,7±0,37 43,5±0,85 53,5±0,85 44,0±0,46 43,2±0,51 240 46,1±0,78 45,9±0,69 45,8±0,6 46,2±0,73 45,7±0,62
Két quâ khâo sât cho thây:
- Cõm quan: doi vụi cõ hai loai bao bi, thở chõt viờn mờm hỹn, bở mõt viờn Uễt hon. Diờu này cụ thở do PEG hỹt am manh.
- Thcfi gian rõ cỷa viờn giõm khụng dang kở theo thụi gian bõo quõn.
- Hàm luong TMP trong thuôc dan chua thay doi so vôi khi môi dieu ché.
- Lurong TMP giâi phông chua thay doi so vôi khi môi diêu ché.