Cho đến nay, ở trong nước có duy nhất một công trình nghiên cứu tổng hợp metformin từ CaO, ure và dimethylamin. Quá trình tổng hợp đƣợc đƣợc tiến hành qua 3 bước [5]:
* Bước 1: Tổng hợp calci cyanamide:
Sơ đồ 1.1: Quá trình tổng hợp calci cyanamid.
Calci cyanamide đƣợc tạo thành phụ thuộc rất nhiều vào nhiệt độ phản ứng. Theo tác giả Ngô Quốc Huy, quá trình phản ứng thực hiện theo 2 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Nung CaO và ure ở nhiệt độ 180-300oC.
- Giai đoạn 2: Tiếp tục nung hỗn hợp trên ở nhiệt độ 750oC.
*Bước 2: Tổng hợp 1-cyanoguanidine:
Từ calci cyanamide đã được tổng hợp trong bước 1, đem đun nóng trong dung môi H2O nhận đƣợc 1-cyanoguanidin đƣợc mô tả trong sơ đồ sau:
1-cyanoguanidine.
Sơ đồ 1.2: Quá trình tổng hợp 1-cyanoguanidine.
Điều kiện phản ứng thích hợp tổng hợp 1-cyanoguanidine là ở nhiệt độ 70 oC trong khoảng thời gian 30 phút. Phản ứng rất dễ bị polyme hóa nên khó
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
17
tinh chế, hiệu suất phản ứng phụ thuộc nhiều vào điều kiện phản ứng. 1- Cyanoguanidine đƣợc tổng hợp từ nguyên liệu rẻ nhƣ CaO và ure rất có ý nghĩa, tuy nhiên quá trình phản ứng phụ thuộc rất nhiều vào nhiệt độ, đặc biệt cần phải thực hiện phản ứng ở nhiệt độ 7500C nên khó kiểm soát và ít có ý nghĩa thực tiễn.
* Bước 3: Tổng hợp metformin hydrochloride:
1-Cyanoguanidine đƣợc phản ứng với dimethylamin hydrochloride ở nhiệt độ cao nhận đƣợc metformin hydrochloride. Quá trình phản ứng đƣợc mô tả trong sơ đồ sau:
metformin hydrochloride.
Sơ đồ 1.3: Quá trình tổng hợp metformin hydrochloride
Mặc dù phương pháp tổng hợp metformin từ những nguyên liệu rẻ tiền nhƣ: CaO, ure và dimethylamin nhƣng do phản ứng cần tiến hành ở nhiệt độ cao nên tạo ra sản phẩm polyme và khó tinh chế dẫn đến khó áp dụng ở quy mô lớn để tổng hợp 1-cyanoguianidine (tên khác là dicyano diamide).
1.4.2. Tình hình nghiên cứu ngoài nước
Metformin được mô tả năm 1957 như chất có hoạt tính hạ đường huyết và năm 1979 được đưa ra thị trường ở Pháp nhưng đến tận 1994 mới được FDA cho phép lưu hành để chữa bệnh tiểu đường tuyp 2 ở Mỹ [19].
Metformin hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) đƣợc tổng hợp bởi Shapiro và các cộng sự [31] bằng cách cho dimethylamine hydrochloride phản ứng với dicyano diamide ở nhiệt độ 140oC (sơ đồ 1.4). Bằng con đường này Shapiro và cộng sự đã tổng hợp được hàng trăm dẫn chất biguanid. Các dẫn chất này đã đƣợc nghiên cứu hoạt tính hạ đường huyết.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
18
metformin hydrochloride.
Sơ đồ 1.4: Quá trình tổng hợp metformin hydrochloride theo Shapiro Năm 2008, Anvar Shalmashi [32] đã đưa ra phương pháp mới để tổng hợp metformin hydrochloride. Phản ứng điều chế metformin đƣợc thực hiện trên bản mỏng điều chế và được đặt trong thiết bị microwave ở bước sóng 540W trong 5 phút đạt hiệu suất 92%.
Sơ đồ 1.5: Quá trình tổng hợp metformin hydrochloride theo Shalmashi Gần đây đã có một số công trình nghiên cứu tạo các dẫn xuất của metformin nhằm tăng hiệu quả sử dụng của nó trong điều trị bệnh tiểu đường.
Kristiina và các cộng sự [22] đã tổng hợp đƣợc một số tiền chất của metformin nhƣ mô tả trong sơ đồ 6 và sơ đồ 7. Các chất này có khả năng tan tốt trong dầu và tăng khả năng hấp phụ trong ruột.
Sơ đồ1.6: Chuyển hóa các tiền chất về metformin
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất của metformin
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
19
Nhằm làm tăng hiệu quả sử dụng của metformin, Rao và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các phức chất của metformin với Cu và Ni. Các phức này đã được nghiên cứu hoạt tính hạ đường huyết. Kết quả nghiên cứu cho thấy các chất này có hoạt tính cao hơn nhiều so với metformin [30].
Kết quả nghiên cứu của Bentefrit và các cộng sự về tổng hợp phức chất của metformin với platin cho thấy phức chất tetrachloro(metformin)platin (IV) có hoạt tính kìm hãm sự tăng sinh của dòng tế bào ung thư P388 tương tự nhƣ Cis-platin [15].
Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của metformin cho thấy, hợp chất metformin không chỉ có tác dụng chữa bệnh tiểu đường tuyp 2 rất hiệu quả mà cũng có khả năng chống ung thƣ tuyến tụy, ung thƣ vú
[12,20,21,26,27,33,34].
Từ các tư liệu đã có có thể thấy rằng con đường tổng hợp metformin từ dicyano diamide là khả thi. Tổng hợp theo con đường này chỉ có một bước phản ứng không cần những hóa chất đắt tiền nên rất khả thi và có thể thực hiện đƣợc ở quy mô pilot.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn