1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CÁC ACID HYDROXAMIC
1.3.2. Tình hình nghiên cứu trong nước về các acid hydroxamic
Tại Việt Nam, lần đầu tiên các nghiên cứu thiết kế, tổng hợp các chất ức chế HDAC và thử hoạt tính để sàng lọc tìm ra chất có hướng tác dụng kháng tế bào ung thƣ đã và đang đƣợc nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược, trường Đại học Dược Hà Nội thực hiện [17,34,35,36,37, 38].
Kết quả cho thấy nhiều chất tổng hợp đƣợc có tác dụng rất tốt khi thử khả năng ức chế HDAC và độc tính tế bào in vitro trên một số dòng tế bào ung thƣ. Các nghiên cứu cũng cho thấy việc sử dụng dị vòng nhƣ benzothiazol, thiazol, thiadiazol, isatin làm nhóm khoá hoạt động và heptanamid làm cầu nối (thay thế phenyl và dioctanamid trong cấu trúc SAHA) đem lại kết quả rất khả quan.
Năm 2013, Nguyễn Hải Nam và cộng sự [37] đã tiến hành tổng hợp 12 dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim (hình 1.15).Các dẫn chất đều có tác dụng ức chế HDAC và hoạt tính kháng tế bào ung thƣ mạnh hơn SAHA.
Hình 1.15.Các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim.
Gần đây nhất, Đỗ Thị Mai Dung và cộng sự [17] đã thiết kế nghiên cứu và tổng hợp các hydroxamic mang khung 2-oxoindolin với cầu nối propenamid. Kết quả cho thấy hầu hết các chất trong dãy có hoạt tính tốt trên nhiều dòng tế bào.Một số chất có hoạt tính kháng tế bào ung thƣ với giá trị IC50 lớn hơn nhiều lần so với SAHA và hoạt tính gây độc tế bào đạt đƣợc ở nồng độ rất thấp (chất 18a, 18b) (hình 1.16).
19
Hình 1.16. Cấu trúc của một số dẫn chất hydroxamicvới cầu nối propenamid Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy, việc thay nhân phenyl trong SAHA bằng các dị vòng,đặc biệt, là vòng 3-hydroxyimino-2-oxoindolin làm tăng tác dụng ức chế HDAC và tăng tác dụng trên các dòng tế bào ung thƣ thử nghiệm. Mặt khác, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc thay cầu nối mạch thẳng bằng cầu nối mạch vòng cho tác dụng chọn lọc hơn.Các kết quả nghiên cứu trên chính là định hướng thực hiện đề tài này, giữ nguyên nhóm khóa hoạt động 3-hydroxyimino-2-oxoindolin, thay cầu nối mạch thẳng bằng nhóm phenyl.
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ACID HYDROXAMIC 1.4.1. Tổng hợp acid hydroxamic từ ester
Đây là phương pháp được nhiều nhóm nghiên cứu ứng dụng để tổng hợp. Các acid hydroxamic đƣợc tổng hợp từ dẫn chất methyl ester với dung dịch hydroxylamin trong hỗn hợp NaOH, MeOH trong điều kiện ở 0oC đến nhiệt độ phòng, hiệu suất thu đƣợc khá cao (sơ đồ 1.1).
Sơ đồ 1.1.Tổng hợp một số amid ngƣợc của SAHA [5].
Tùy thuộc vào chất tham gia phản ứng, điều kiện phản ứng và dung môi có thể thay đổi cho phù hợp.trong nghiên cứu tổng hợp các acid hydroxamic có cầu nối chứa vòng triazol, Chen và cộng sự tiến hành tổng hợp acid hydroxamic từ ethyl ester với dung dịch hydroxylamin trong hỗn hợp
20
dung môi KCN:THF (1:1) ở nhiệt độ phòng, hiệu suất cũng rất cao (>80%).
1.4.2. Tổng hợp acid hydroxamic từ acid carboxylic
Trong một số trường hợp phản ứng giữa dẫn chất ester và hydroxylamin không thể xảy ra, khi đó một số nhóm nghiên cứu lựa chọn sử dụng tác nhân acid carboxylic và sử dụng hydroxylamin có nhóm bảo vệ nhóm –OH để tăng khả năng phản ứng vào NH2.
Để tổng hợp dẫn chất 5-pyridin-2-yl-thiophen-2-hydroxamic, Price và cộng sự [40] đã sử dụng tác nhân hoạt hóa HATU để tạo ester hoạt hóa ngay trong phản ứng, đồng thời sử dụng hydroxylamin tetrahydropyran.Sau đó, nhóm bảo vệ -OH đƣợc tách ra bởi p-TSA hoặc HCl 4M trong dioxan. Phản ứng trải qua 2 bước do vậy hiệu suất phản ứng chỉ đạt 40-50%.
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp acid biaryl hydroxamic.
Như vậy có hai phương pháp chủ yếu để tổng hợp acid hydroxamic với các tác nhân hoạt hóa khác nhau. Tùy vào nguyên liệu ban đầu và sản phẩm, các nhà hóa học có thể lựa chọn các phương pháp và tác nhân hoạt hóa thích hợp.