Lịch sử điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn được nghiên cứu và áp dụng từ đầu những năm 1980. Có hơn 50 hóa chất được nghiên cứu cho điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn trong thời gian này. Tuy nhiên, chỉ có vài tác nhân cho kết quả kháng u trên 15%, đó là: cisplatin, ifosphamide, mytomycinC, vindesin và vinblastin. Tiếp sau, etoposide cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động 3 - 21%) được bổ sung thêm vào danh sách này. Trong số đó đơn chất platinum cho sống thêm toàn bộ trung vị 6 - 8 tháng.
Hiệp hội ung thư Mỹ (ASCO) chấp nhận điều trị này cho UTPKTBN giai đoạn muộn [137]. Nhóm hợp tác phân tích đa trung tâm UTPKTBN (2008) đã dựa trên dữ kiện gồm 2714 bệnh nhân trong 16 thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra lợi ích của hóa trị so với chăm sóc triệu chứng đơn thuần cho giai đoạn muộn có ý nghĩa thống kê (HR, 0.77; 95% CI, 0.71 to 0.83; P < 0.0001), tăng sống thêm từ 20% lên 29% tại thời điểm 1 năm. Lợi ích sống thêm này không phụ thuộc vào loại mô bệnh học, chỉ số toàn trạng và tuổi (kết quả này được thực hiện trên quần thể không chọn lọc về đột biến gen) [138]. Một nghiên cứu phân tích khác cho thấy sử dụng phác đồ phối hợp với cisplatin làm giảm 27% tỷ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỷ lệ sống thêm 1 năm so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần từ 16% lên 26% và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình tăng từ 6 đến 8 tháng [128].
Bước sang thập niên 90, nhiều tác nhân chống ung thư mới được phát hiện như taxans (docetaxel, paclitaxel), vinorelbin, gemcitabine. Phác đồ phối hợp hai thuốc được chứng minh tốt hơn phác đồ đơn chất về cải thiện tỷ lệ đáp ứng, sống thêm tuy nhiên độc tính tăng hơn. Các phác đồ phối hợp hai thuốc cũng tốt hơn ba thuốc vì nhiều độc tính hơn và hiệu quả cũng không hơn [139],[140].
Phác đồ điều trị phối hợp platinum với một trong số tác nhân mới là xu hướng chủ đạo cho thời kỳ này giúp kéo dài sống thêm toàn bộ với trung vị 8 - 10 tháng. Không chứng minh được sự khác biệt về hiệu quả giữa các tác nhân mới này khi phối hợp cùng platinum. Các phác đồ phối hợp này cho hiệu quả cao hơn phác đồ cổ điển platinum - etoposide về cả đáp ứng khối u cũng như thời gian sống thêm, ngoài ra giúp cải thiện chất lượng sống trong nhiều nghiên cứu [141],[142],[143],[144].
Carboplatin là đồng phân cisplatin được sử dụng thay thế cho cisplatin với độc tính ít hơn [145]. Vào những năm 2000, pemetrexed kết hợp với
platin trên bệnh nhân ung thư biểu mô không phải tế bào vảy cho kết quả cao hơn hẳn phác đồ vẫn sử dụng trước đó với trung vị sống thêm toàn bộ lên tới 11 tháng [146].
Hiện nay ung thư biểu mô không phải tế bào vảy hiệu quả điều trị sẽ cao hơn khi được phối hợp hóa trị với thuốc điều trị đích kháng tăng sinh mạch như bevacizumab, cetuximab [147]. Và trong một số thử nghiệm khác nữa đã chỉ ra lợi ích sống thêm cao hơn nữa khi điều trị duy trì đơn hóa chất hoặc điều trị đích sau khi dùng tổ hợp hóa chất có platinum điều trị trước đó [132],[133].
*Chống tăng sinh mạch VGFR:
+ Bevacizumab (Avastin): Là kháng thể đơn dòng chống tăng sinh mạch máu, thuốc chỉ định cho UTPKTBN là loại UTBM tuyến giai đoạn tiến triển hoặc tái phát. Bevacizumab nên được duy trì đến tận khi bệnh tiến triển.
Bevacizumab được thêm vào các phác đồ hóa chất phối hợp với trường hợp mô bệnh học không phải tế bào vảy, thể trạng bệnh nhân tốt, cho kết quả tỷ lệ đáp ứng cao hơn, sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ kéo dài hơn so với điều trị hóa chất đơn thuần. Một số thử nghiệm ban đầu chỉ thực hiện trên bệnh nhân có PS 0 - 1, không di căn não, không ho ra máu. Tuy nhiên trong những thử nghiệm mới đây cho thấy bevacizumab an toàn cả trên những bệnh nhân di căn não trước đó cũng như đang dùng các thuốc chống đông. Thử nghiệm E4599 của ECOG (Nhóm nghiên cứu ung thư châu âu). So sánh 2 nhóm điều trị hóa chất phác đồ paclitaxel - carboplatin và paclitaxel - carboplatin - bevacizumab. Kết quả, tăng có ý nghĩa thống kê tỷ lệ đáp ứng khách quan 35% so với 15%, trung vị sống thêm toàn bộ 12,3% so với 10,3 tháng, sống thêm không tiến triển 6,2 so với 4,5 tháng trong nhóm thêm bevacizumab [148].
+ Cetuximab (Erbitux): là kháng thể đơn dòng chống yếu tố phát triển biểu mô, có thể kết hợp với hóa chất platinium hoăc kết hợp với vinorelbin
(Navelbine) chỉ định cho những bệnh nhân thể trạng PS 0 - 2, giai đoạn tiến triển hoặc là tái phát.
Bonomi (2000) thực hiện nghiên cứu so sánh thời gian sống thêm và chất lượng sống của UTPKTBN giai đoạn tiến triển di căn xa được điều trị bằng phác đồ paclitaxel với 2 liều cao, thấp kết hợp cisplatin so với phác đồ etoposide với cisplatin. Kết quả trung vị sống thêm nhóm phối hợp paclitaxel – cisplatin 9,9 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm 39% cao hơn nhóm etoposide - cisplatin 7,6 tháng và 31,8% với p = 0,048 < 0,05, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [149].