Ung thư gan là căn bệnh cực kỳ nguy hiểm, gây tử vong cao. Mặc dù các tiến bộ y học hiện nay đã phát triển mạnh nhưng đối với bệnh ung thư gan, nhất là đã ở giai đoạn cuối thì việc chữa trị vẫn gặp rất nhiều khó khăn và đạt hiệu quả điều trị thấp. Vì vậy, đối với căn bệnh này, việc phòng bệnh vẫn được coi là biện pháp tối ưu nhất.
Ở thời kỳ đầu đa số bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng gì, thường bệnh được phát hiện qua siêu âm định kỳ hoặc xét nghiệm AFP tăng cao.
Khi khối u lớn dần, có thể thấy một hay nhiều triệu chứng dưới đây: mệt mỏi, sụt cân, gầy sút nhanh; đau âm ỉ, cảm giác tức nặng khó chịu vùng hạ sườn phải; chán ăn, ăn chậm tiêu; sốt; vàng da; cổ chướng; có thể bệnh nhân tự sờ thấy khối u ở vùng hạ sườn phải…Lúc này phần lớn người bệnh đã ở giai đoạn cuối, việc chữa trị cũng gặp rất nhiều khó khăn và hiệu quả điều trị thấp. Phần lớn các biện pháp điều trị lúc này chỉ là kéo dài sự sống cho người bệnh chứ không thể chữa khỏi hoàn toàn cho người bệnh được[29].
Để phòng ngừa nguy cơ mắc bệnh ung thư gan, chúng ta nên giảm thiểu rủi ro bằng cách giữ cho bản thân không bị lây các bệnh viêm gan B và C, bệnh chai gan và một số bệnh gan khác.
Cách hữu hiệu nhất để phòng ngừa viêm gan B là tiêm phòng vacxin phòng ngừa.
Vacxin này có thể bảo vệ bạn trong nhiểu năm hoặc cũng có thể cả đời nếu việc tiêm chủng thành công, cơ thể bạn có kháng thể chống lại sự xâm nhập của virus viêm gan B.
Chúng ta cần phải hiểu rõ về bệnh viêm gan do virus và các con đường lây truyền của nó để có được các biện pháp phòng ngừa bệnh hiệu quả, tránh để bị lây nhiễm bệnh.
Không uống rụợu hoặc nên uống rươu có giới hạn cũng là biện pháp để phòng ngừa nguy cơ mắc bệnh ung thư gan. Rượu tăng nhanh sự lan truyền của bất cứ căn bệnh gan nào và là nguyên nhân chính của bệnh chai gan dẫn đến ung thư gan.
Tránh uống những thuốc có thể hại cho gan. Tốt nhất người bệnh nên hỏi trực tiếp bác sĩ trước khi dùng một loại thuộc nào đó có thể gây độc cho gan. Ngoài ra cần tránh trộn lẫn rượu với thuốc acetaminophen (tylenol…), vì sự phối hợp hai thứ này có thể gây tổn thương gan. Gan phải lọc mọi chất mà bạn nuốt, hít vào hoặc bôi trên da, vì vậy, đừng nên để gan chiu ảnh hưởng không cần thiết của các hoá chất [7],[8].
1.2.2.2. Các phương pháp chẩn đoán bệnh ung thư gan
Kiểm tra sức khoẻ. Nếu một người có triệu chứng của HCC, các bác sĩ sẽ khám bụng để kiểm tra gan, lá lách, và các cơ quan lân cận có cục u, sưng, hoặc thay đổi khác.
Bác sĩ cũng sẽ tìm kiếm một sự tích tụ bất thường của chất lỏng trong bụng và các dấu hiệu của bệnh vàng da, bao gồm vàng da và lòng trắng của mắt.
Xét nghiệm máu. Đồng thời với việc kiểm tra sức khỏe, bác sĩ có thể làm xét nghiệm máu để tìm một số chất chỉ thị ung thư gan như là GP73, DKK1, AFP-L3, AFP...
Bình thường, mức AFP là dưới 10ng/ml nhưng với những người mắc bệnh HCC thì hàm lượng AFP có thể lên đến 400ng/ml. Tại Mỹ, hàm lượng AFP được tìm thấy trong máu của những bệnh nhân HCC ở nồng độ cao hơn khoảng 50% đến 70% so với người không mắc bệnh ung thư biểu mô gan. Tuy nhiên, các bệnh nhân với hàm lượng AFP tăng cao nên được kiểm tra lại bằng phương pháp khác như siêu âm bụng, chụp cắt lớp hay chụp cộng hưởng từ hạt nhân để cho kết luận chính xác cuối cùng. Bởi vì, thực tế thì các bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C cũng có hàm lượng AFP trong máu cao hơn bình thường (10-100ng/ml).
Ngoài ra, các xét nghiệm khác cũng cần thiết để chẩn đoán HCC và tìm nơi khối u nằm trong gan và ở các phần khác của cơ thể [29],[9]:
và các khối u tạo ra một hình ảnh khác nhau trên một màn hình máy tính.
Phương pháp chụp cắt lớp vi tính (CT- Computerized Tomography hay CAT- Computerized Axial Tomography) cho phép chụp hàng loạt hình rất rõ và chính xác theo lớp cắt ngang của cơ thể mô tả hình khối ba chiều của các cơ quan trong cơ thể.
Phương pháp chụp cắt lớp có khả năng phát hiện các khối u đường kính xấp xỉ 1cm trong nhiều cơ quan, kể cả các cơ quan nằm sâu trong cơ thể như: não, gan, thận và tuỵ tạng.
Chụp cộng hưởng từ (MRI-Magnetic Resonance Imaging). Cộng hưởng từ hạt nhân phụ thuộc vào từ học của tế bào, nhất là ở độ tập trung của ion hydrô cho phép phân biệt được một số tổn thương tuỳ theo mức độ cộng hưởng từ trường của hạt nhân. Đây là
"tiếng nói phân tử" vì diễn đạt cấu trúc hoá học của tổn thương ung thư. Kỹ thuật này mở ra khả năng hoàn toàn mới để nghiên cứu về sinh học của khối u và giám sát về phương diện hoá sinh hiệu quả của điều trị ung thư.
Chụp mạch (Angiogram). Là phương pháp chụp hình X-quang các mạch máu. Một loại thuốc nhuộm được tiêm vào mạch máu để mạch máu của gan hiển thị trên X quang.
Nội soi chẩn đoán (Laparoscopy). Phương pháp này cho phép bác sĩ nhìn thấy bên trong cơ thể với một ống dẻo, phát sáng và mỏng gọi là thiết bị nội soi.
Chẩn đoán mô bệnh học ung thƣ. Đây là phương pháp tối quan trọng. Sau khi chẩn đoán bệnh nhân có khả năng mắc bệnh ung thư, bác sỹ phải xác định được loại ung thư (típ vi thể hay típ mô học), vì việc điều trị, nhất là hoá trị và xạ trị hoàn toàn phụ thuộc vào kết quả này. Chẩn đoán mô bệnh học cho phép bác sỹ xác định chính xác loại ung thư. Việc sử dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch và kính hiển vi điện tử đã mở rộng việc đánh giá các tổn thương vi thể bao gồm các đặc điểm về sinh hóa và siêu cấu trúc của tế bào góp phần cho chẩn đoán mô bệnh học chính xác hơn.
1.2.2.3. Một số phương pháp điều trị ung thư gan
Sau khi chẩn đoán bệnh nhân mắc ung thư gan thì các phác đồ điều trị được đưa ra phù hợp với từng giai đoạn cụ thể của bệnh. Có một số phương pháp điều trị bệnh ung thư gan hiện đang được áp dụng trên thế giới [29], [27].
Điều trị phẫu thuật. Đây là phương pháp phẫu thuật cắt rộng, lấy toàn bộ khối ung thư và một phần tổ chức lành bao quanh u. Nếu có hạch vùng khả nghi di căn, cần vét toàn bộ hạch vùng với mục đích không còn để sót lại tế bào ung thư. U, hạch và phần tổ chức lành xung quanh được lấy gọn thành một khối. Phương pháp này có khả năng chữa
khỏi nhiều loại ung thư khi còn ở giai đoạn sớm với khối u nhỏ (nhỏ hơn 5cm). Trường hợp khối u đã lan ra ngoài, hoặc nếu bệnh nhân có các bệnh nghiêm trọng khác thì phẫu thuật có thể không phải là một lựa chọn tốt.
Điều trị bằng tia xạ. Xạ trị là dùng tia phóng xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư.
Cùng với phẫu thuật, xạ trị là một trong hai phương pháp điều trị ung thư phổ biến nhất và hiệu quả nhất. Chỉ dùng phương pháp xạ trị đơn thuần có thể chữa khỏi nhiều loại ung thư khi còn ở giai đoạn cư trú tại chỗ, nhất là đối với các bệnh ung thư hạch bạch huyết, ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, một số ung thư vùng đầu cổ… Điều trị bằng tia xạ phối hợp với phẫu thuật thường được áp dụng trong nhiều trường hợp khi ung thư đã phát triển tương đối lớn hơn. Có khi xạ trị trước mổ nhằm giảm bớt thể tích u để dễ mổ, hạn chế di căn xa trong lúc mổ. Có khi dùng phương pháp này sau mổ nhằm diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại. Có khi xạ trị cả trước mổ và sau mổ hoặc xạ trị phối hợp với hoá trị để tăng khả năng diệt tế bào ung thư tại một khu vực mà hoá trị không đủ khả năng diệt hết. Tuy vậy, tia phóng xạ không chỉ diệt tế bào ung thư mà còn diệt luôn tế bào lành ở vùng bị chiếu gây ra các biến chứng phụ.
Có 3 phương pháp điều trị bằng tia xạ:
- Chiếu xạ từ ngoài vào (máy Cobalt, tia X, máy gia tốc), là phương pháp áp dụng rộng rãi nhất. Tia X có năng lượng tương đương kilovôn dung để xạ trị các bệnh về da hoặc nằm ở vùng nông gần bề mặt da. Tia X có năng lượng tương đương megavôn được dung để chiếu sâu vào các cơ quan trong cơ thể người như phổi, ruột, não bộ…
- Chiếu xạ từ bên trong cơ thể: nguồn phát bức xạ đặt trong ống, kim radium, kim Cobalt60, Cesium, Yridium, sợi Yridium…) đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể hoặc cắm vào các bộ phận mang ung thư.
- Sử dụng thuốc có gắn đồng vị phóng xạ: Uống hoặc tiêm các thuốc có đồng vị phóng xạ (ví dụ 131I) hoặc kháng thể đặc hiệu có gắn đồng vị phóng xạ để diệt tế bào ung thư trong quá trình chuyển hoá và kết hợp chọn lọc.
Iod có cả thảy 37 đồng vị, nhưng chỉ có đồng vị 127I là bền (chu kì bán rã 15,7 triệu năm). Đồng vị 125I có thời gian sống ngắn đứng thứ hai trong số các đồng vị của iod (chu kì bán rã 59 ngày, phân rã gamma-phát ra tia gamma), được ứng dụng nhiều trong chẩn đoán phóng xạ (radioimmunoassay) (các chất sinh học được gắn với 125I, và sử dung máy dò phóng xạ để phát hiện). Đồng vị 131I có ứng dụng trong xạ trị, thường được dùng với liều cao. Nó có chu kì bán rã 8 ngày, thuộc dạng phân rã beta - và gamma (bước đầu tiên nó phân rã nhanh thành Xe*, electron và phản nơtrino, sau đó Xe* phân rã thành Xe và tia gamma). Trong đó, hạt beta – (electron) sinh ra từ bước đầu tiên có năng lượng cao và có thể xuyên qua mô từ 0,6 -2 mm.
chỉ đắt mà còn có nhiều tác dụng độc hại đối với các tế bào lành trong cơ thể nhưng có tính tăng sinh nhanh như tế bào tủy xương, tế bào ở hệ tiêu hóa, nang tóc dẫn đến suy tủy, viêm niêm mạc và rụng tóc... Hoá trị thường kèm theo nhiều tác dụng phụ như buồn nôn và ói mửa, rụng tóc, chán ăn, tiêu chảy, mệt mỏi, tê và ngứa ran ở tay hoặc chân, đau đầu,... Hiện nay, hoá trị ít được sử dụng để điều trị ung thư gan.
Điều trị miễn dịch. Trong khoảng 20 năm gần đây, những hiểu biết về hệ thống miễn dịch ở người ngày càng tiến bộ. Đã sử dụng các cytokin và kháng thể đơn dòng điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch trong điều trị ung thư và một số bệnh lý khác. Các chất miễn dịch không đặc hiệu có nguồn gốc sinh học như: BCG và Carynebacterium barvum đã được sử dụng trên thực nghiệm và trên người. Các chất kích thích miễn dịch không đặc hiệu có nguồn gốc hoá học như LH1… cũng đang được nghiên cứu.
1.2.3. Hệ kháng thể - kháng nguyên
Kháng nguyên là yếu tố lạ đối với cơ thể có khả năng gây đáp ứng miễn dịch. Không phải tất cả các vật lạ khi xâm nhập vào cơ thể đều là kháng nguyên, chúng phải có kích cỡ ít nhất bằng kích cỡ của một Epitope (nhóm quyết định kháng nguyên) mới có thể gây ra đáp ứng miễn dịch.
Kháng nguyên có 3 đặc tính cơ bản là tính sinh kháng thể, tính đặc hiệu và tính đa trị kháng nguyên.
Người ta phân loại kháng nguyên thành 2 loại: kháng nguyên hoàn toàn (antigen) là loại kháng nguyên có đầy đủ tính sinh kháng thể, tính đặc hiệu và kháng nguyên không hoàn toàn (hapten) còn gọi là bán kháng nguyên, là những kháng nguyên chỉ có tính đặc hiệu.
Kháng thể còn được gọi là các globulin miễn dịch hay immunoglobulin, kí hiệu là Ig.
Ig được sinh ra khi cơ thể bị kháng nguyên kích thích, chúng có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên kích thích sinh ra chúng. Cấu trúc của một kháng thể được thể hiện trong hình 1.2.8.
Hình 1.2.8: Cấu trúc điển hình của một kháng thể.
Phân tử kháng thể được cấu tạo từ bốn chuỗi polypeptide, liên kết với nhau bằng cầu nối dissulfur (-s-s), trong đó có hai chuỗi nặng H giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ L cũng giống hệt nhau. Kháng thể được chia thành nhiều lớp khác nhau: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Trong các lớp globulin miễn dịch có IgG chiếm khoảng 75-85% tổng số globulin miễn dịch của cơ thể. Chúng có cấu trúc gần giống nhau gồm chuỗi nặng và nhẹ, cấu trúc chuỗi nhẹ của các loại kháng thể này nói chung là như nhau, chúng chỉ có khác nhau ở chuỗi nặng. Bề mặt của kháng thể IgG được mô tả như trong hình 1.2.9.
Hình 1.2.9: Bề mặt của kháng thể IgG.
tương ứng nhờ các vùng biến đổi. Khi kháng nguyên tiếp xúc với kháng thể do kháng nguyên đã kích thích sinh ra thì phản ứng kết hợp kháng nguyên-kháng thể xảy ra một cách đặc hiệu.(hình 1.2.10).
Hình 1.2.10: Sự gắn kết kháng nguyên-kháng thể.
Phản ứng kháng nguyên - kháng thể là cơ sở để xây dựng những phương pháp, kỹ thuật miễn dịch học thường sử dụng trong mục đích y học như chẩn đoán các bệnh ung thư, bệnh truyền nhiễm, bệnh kí sinh trùng, kỹ thuật xét nghiệm y học, thú y học, sinh học...
1.2.4. Chất chỉ thị ung thƣ gan AFP và DKK1 1.2.4.1. Chất chỉ thị AFP
Alpha-fetoprotein (AFP) là một chất chỉ thị được các nhà khoa học nghiên cứu, căn cứ để chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh ung thư biểu mô gan từ lâu. Hàm lượng AFP trong máu của những người khoẻ mạnh bình thường nằm trong khoảng từ 0 đến 10 ng/ml. Hàm lượng này tăng lên bất thường (vượt quá 400ng/ml)[5] ở những bệnh nhân mắc bệnh HCC, lúc này bác sỹ có thể kết luận bệnh nhân bị ung thư gan. Theo dõi hàm lượng AFP trong máu cũng giúp bác sỹ kiểm tra hiệu quả chữa trị bệnh nhân ung thư biểu mô gan. Nếu tình trạng bệnh nhân thuyên giảm thì hàm lường AFP cũng giảm dần và ngược lại. Tuy nhiên, ở người bị nhiễm virút viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C thì hàm lượng AFP luôn cao hơn mức bình thường (10-100ng/ml). Trong trường hợp này, cần thực hiện thêm một số phương pháp kiểm tra khác nữa để có kết luận có mắc ung thư gan hay không.
AFP là một glycoprotein với cấu trúc gồm 590 amino acid và một phân tử carbohydrate, với khối lượng phân tử cỡ 70 kDa. AFP là một protein quan trọng của huyết tương và do túi phôi của phôi thai hay theo một số tài liệu thì do gan của phôi sản sinh ra. Protein này được cho là bản sao của albumin huyết thanh. Gen mã hóa AFP và albumin cùng có mặt ở vị trí đối diện trên nhiễm sắc thể số 4. AFP được tìm thấy ở các dạng cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3 và gắn kết với nguyên tố đồng (Cu), niken (Ni), acid béo và bilirubin [10],[11].
Trong giai đoạn phôi thai, AFP gắn với hormone estradiol và được định lượng thông qua máu của người mẹ hoặc dịch màng ối. Trường hợp hàm lượng AFP tăng cao bất thường thì nhiều khả năng là phôi thai có vấn đề liên quan đến sự phát triển của hệ thần kinh hay thoát vị rốn hoặc hội chứng Down. Sau khi được sinh ra, hàm lượng AFP của bé mới sinh giảm dần cho tới khi đạt mức chuẩn của người lớn bình thường trong khoảng từ 8-12 tháng tuổi.
1.2.4.2. Chất chỉ thị DKK1
Mặc dù chỉ thị AFP được nghiên cứu từ rất lâu trong chẩn đoán ung thư gan nhưng trong một số trường hợp giá trị của nó không cho ta kết luận chính xác. Gần đây, một số nhà khoa học đã bắt đầu quan tâm đến chất chỉ thị Dickkopf-1 (DKK1) trong chẩn đoán ung thư biểu mô gan.
DKK1 là một thành viên trong gia đình protein DKK bao gồm DKK1, DKK2, DKK3 và DKK4. Protein DKK1 là một glycoprotein có khối lượng phân tử 35-40 kDa bao gồm 235 amino axít [28].
Hàm lượng DKK1 cao là tiên lượng xấu cho khả năng mắc bệnh HCC, hàm lượng DKK1 tăng cao với những người mắc HCC giai đoạn đầu, ngay cả khi hàm lượng AFP đang ở mức bình thường [12]. Theo công trình nghiên cứu [12], hàm lượng DKK1 được tìm thấy ở mức độ cao trong dòng tế bào di căn của HCC là MHCC97-L và HCCLM3.