2.1. Hydrogel nhạy pH/nhiệt độ
2.1.1. Polymer nhạy nhiệt độ
Hydrogel nhạy nhiệt độ cho thấy khả năng chuyển pha sol-gel khi nhiệt độ thay đổi nhờ vào những cấu trúc kị nước [17].
Trong các loại copolymer nhạy nhiệt thì poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) được sử dụng khá phổ biến. Dung dịch của PNIPAAm thay đổi đột ngột quanh nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới của nó (LCST), nhiệt độ này gần với nhiệt độ cơ thể. Hydrogel này hòa tan ở nhiệt độ thấp hơn LCST (sol) và không hòa tan khi nhiệt độ cao hơn LCST (gel) [18].
9
tỷ lệ thuận với độ tăng nhiệt độ, khi nhiệt độ cao hơn nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới (LCST) của nó. Do đó, chúng thể hiện được tính tan-không tan của khối copolymer khi nhiệt độ thay đổi [18].
Điều này cũng đúng với triblock PCL-PEG-PCL được sử dụng trong đề tài này.
Ở đây ta chọn PCL làm khối kị nước do trong cấu trúc của nó vừa có mạch dài, vừa có liên kết ester nên ở nhiệt độ thường nó đã thể hiện phần nào tính kị nước (do có mạch dài) và tính ưa nước (do có liên kết ester). Nhưng khi nhiệt độ tăng thì enthalpy (ΔH) của nước tăng dẫn đến làm đứt các tương tác giữa nước và nhóm ester này (liên kết hydrogen) nên làm cho tính kị nước của nó tăng.
Các hydrogel nhạy nhiệt thường gặp như poly(ethylene oxide)-b-poly(L- lactide-co-glycolide) (PEO-poly(LLA-co-GA)), poly(ethylene oxide)-b-poly(D,L- lactide-co-glycolide) (PEO-poly(DLLA-co-GA)), PEG-g-chitosan và poly(ethylene glycol)-poly(lactide-glycolide)-poly(ethylene glycol) (PEG-PLGA-PEG) [19-22].
10
Bảng 2.2. Một số polymer nhạy nhiệt ứng dụng trong phân phối thuốc
Tên polymer Khả năng phân hủy sinh học và đặc tính chuyển pha
Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) Không phân hủy sinh học (có LCST ở 32°C trong dung dịch nước) Poly(ethylene oxide-β-ethylene oxide) (PEG-
PPG-PEG), Poloxamer (PEO-PPO-PEO) hoặc Pluronic
Không phân hủy sinh học, bị bào mòn nhanh. Hình thành cấu trúc micelle khi
nằm trên nhiệt độ micelle tới hạn (Critical Micelle Temperature-CMT) Poly(ethylene oxide-β-lactide/glycolide-β-
ethylene oxide) (PEG-PLGA-PEG)
Phân hủy sinh học, gel hóa với nồng độ polymer cao
Polyphosphazene Phân hủy sinh học, gel hóa với nồng độ polymer thấp
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, dẫn xuất của Chitosan, Collagen
Phân hủy sinh học, chuyển pha ở nhiệt độ cao
Hình 2.4. Một số polymer đáp ứng nhiệt thông dụng Các hydrogel polymer nhạy nhiệt có thể phân loại thành:
− Các polymer dựa trên nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới (Lower Critical Solution Temperature-LCST) hay nhạy nhiệt “âm”.
− Các polymer dựa trên nhiệt độ dung dịch tới hạn trên (Upper Critical Solution Temperature-UCST) hay nhạy nhiệt “dương”.
− Các polymer dựa trên hiệu ứng cân bằng phân tử lưỡng tính (Polymers based on Amphiphillic Balance).
11
Hình 2.5. Biến đổi trương (ưa nước) - co (kỵ nước) của hydrogel nhạy nhiệt LCST theo nhiệt độ
Một số polymer tiêu biểu của loại này là [23-25]:
− Hydroxylpropylcellulose; poly(N-acryloyl-N’-alkylpiperazine).
− Họ poly(N-acrylamide thế), poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) có LCST (32°C) gần nhiệt độ cơ thể, poly(N,N’-diethylacrylamide) (PDEAAm), poly(dimethylaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA), poly(2-carboxy- isopropylacrylamide) (PCIPAAm)).
− NIPAAm được copolymer từ AAm và N-tert-butylacrylamide(N-t-BAAm);
copolymer của NIPAAM với acrylic acid(AA); copolymer ngẫu nhiên dựa trên NIPAAm, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) lactate để tạo thành poly(NIPAAm-co-HEMA lactate).
− PNIPAAm được nối mạng không gian bằng N,N’-methylene-bis-acrylamide (MBAAm).
12
Hình 2.6. Cấu trúc của những polymer có LCST: (a) PNIPAAm (LCST: 32°C); (b) PDEAAm (LCST: 26-35°C); (c) PDMAEMA (LCST: 50°C); (d) poly(N-
(L)-hydroxymethyl) propylmethacrylamide (LCST: 30°C)
Hình 2.7. Sự thay đổi hình thái hydrogel micelle có LCST theo nhiệt độ 2.1.1.2. Copolymer nhạy nhiệt độ UCST (nhạy nhiệt “dương”)
Chúng có một nhiệt độ dung dịch tới hạn trên (UCST), ở nhiệt độ cao hơn UCST thì trương đáng kể, còn khi làm lạnh dưới UCST thì chúng co lại.
Một số polymer tiêu biểu của loại này như: poly(acrylic acid) (PAA), polyacryamide (PAAm), những polysaccharide như carrageenan, gellan, amylase, agarose [26].
13
Hình 2.8. Sự biến đổi hình thái của copolymer nhạy nhiệt UCST
2.1.1.3. Copolymer nhạy nhiệt độ theo hiệu ứng cân bằng trong phân tử lưỡng tính (Polymes based on Amphiphillic Balance)
Một số block copolymer có thành phần cấu tạo phân tử lưỡng tính, bao gồm các nhóm ưa nước và kị nước. Loại polymer này cảm ứng nhiệt độ, tạo hạt micelle trong môi trường nước và hình thành gel. Như vậy, nhiệt độ hóa gel là nhiệt độ tới hạn. Ở trên nhiệt độ đó, dung dịch polymer tạo thành gel. Tiêu biểu cho vật liệu loại này là các block copolymer: poly(ethylen oxit) – poly(propylene oxit) – poly(ethylene oxit) (PEO – PPO PEO) [19-21].
Sự cân bằng tính kị nước/ưa nước có thể được điều chỉnh bởi sự đưa vào 2 mạch bên các thuộc tính ưa nước và kị nước. Tiêu biểu cho PHG loại này như: Các block copolymer poly(ethylene glycol –D–L–axit lactic – coglycolide –b– ethylene glycol) (PEG – PLGA – PEG).
14
Hình 2.9. Một số cấu trúc polymer đáp ứng nhiệt Pluronic®, Pluronic® R, Tetronic® và Tetronic® R
Bảng 2.3. Một số polymer nhạy nhiệt độ ứng dụng làm hydrogel phân phối thuốc
Polymer Tính chất
Poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAAm
Không phân hủy sinh học Poly(ethylene oxide-β-ethylene
oxide) PEG – PPG – PEG, Poloxamer hoặc Pluronic
Không phân hủy sinh học, ăn mòn nhanh
Poly(ethylene oxide- β-lactide hoặc glycolide- β-ethylene oxide) PEG –
PLGA – PEG
Phân hủy sinh học, gel hóa với nồng độ polymer cao
Polyphsphazene Phân hủy sinh học, gel hóa với nồng độ polymer thấp
Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, dẫn suất của Chitosan, Collagen
Phân hủy sinh học, quá trình chuyển pha ở nhiệt độ cao