2.1. Vật liệu polyme hydrogels thông minh 2.1.1. Giới thiệu polyme hydrogels
Polyme hydrogels (PHG) là loại polyme ưa nước, nhưng không hòa tan trong nước. Trong môi trường nước, mạch polyme hấp thụ nước, tạo ra một mạng ba chiều (3D) các chuỗi mạch polyme, tại đó một phần bị solvate hóa bởi các phân tử nước nhưng các bộ phận còn lại có liên kết hóa học hoặc vật lý với nhau. Polyme hydrogel biểu hiện thuộc tính dễ hấp thụ nước dẫn đến làm trương nở thể tích, nhưng không hòa tan trong môi trường nước. Hình 1.8 là ảnh cấu trúc mô phỏng mạng ba chiều của polyme hydrogels.
Hình 2.1. Ảnh mô phỏng cấu trúc mạng ba chiều của hydrogel 2.1.2. Tính chất cơ học của polyme hydrogel.
a. Tính chất đàn hồi
Cao su là vật liệu đáp ứng với ứng suất gần như ngay lập tức và biến dạng là hoàn toàn thuận nghịch. Biến dạng của cao su rất lớn, có thể lên tới vài trăm phần trăm. Hydrogel cũng thể hiện các đặc tính tương tự trong trạng thái trương nở, nghĩa là có thể thực hiện một lực đàn hồi giống như cao su. Vì vậy, ta có thể áp dụng mô hình lý thuyết về đàn hồi cao su cho vật liệu polyme hydrogel. Theo nhiệt động học cổ điển, phương trình trạng thái đối với đàn hồi cao su như sau:
V L V
T T
T f L
f U
, ,
∂ + ∂
∂
= ∂
Trong đó:
F - lực co lại của chất đàn hồi chống lại lực kéo dãn U - nội năng
L - độ dài V - thể tích
T - nhiệt độ tuyệt đối.
Theo nhiệt động học thống kê đối với chất đàn hồi, quá trình tăng về chiều dài chủ yếu đưa đến sự thay đổi vể entropy do sự thay đổi về khoảng cách đầu cuối của chuỗi mạng.
Lực co lại và entropy có mối liên hệ với nhau thông qua phương trình Maxwell:
V L V
T T
f L
S
, ,
∂
− ∂
=
∂
∂
Mặt khác, biến đổi nội năng của chất đàn hồi do biến dạng là nhỏ. Vì vậy, lực co lại của chất đàn hồi lý tưởng có thể được xác định như sau:
V T V
T r
T kT r
L T S f
, ,
) , (
ln
∂ Ω
− ∂
=
∂
− ∂
=
Trong đó:
k: hằng số Boltzmann
r: khoảng cách đầu cuối nhất định T: nhiệt độ
Ω(r,T): xác suất mà chuỗi polyme có khoảng cách đầu cuối r một nhiệt độ T chấp nhận một hình dạng nhất định nào đó. Đối với một chuỗi đơn, ta có:
2
3 rf
f = kTr
Với mạng có n chuỗi, biến đổi của năng lượng tự do Helmholtz gây biến dạng đàn hồi là:
( ) ( ) ∫
=
∆
2 / 2 1
2 / 2 1
2
3 r
f r el
f
r rdr A nkT
Biến đổi này chính là công lớn nhất cần cung cấp cho hệ với giả thiết thể tích của hệ không biến đổi trong quá trình biến dạng. Lấy vi phân công theo tỉ số dãn dài sẽ cho ứng suất trượt trên một đơn vị diện tích:
−
=
∂
= ∂ 2 2
2 0 ,
. 1 λ λ ρ
τ λ
C f V
T r
r M
RT W
Trong đó:
MC: Khối lượng phân tử trung bình giữa các nút kết nối
2 2 0
rf
r
: Tỉ số khoảng cách đầu cuối trong mạng thực với mạng riêng biệt và - thường có giá trị xấp xỉ 1.Từ kết qủa này ta thấy rõ ứng suất đàn hồi của cao su khi bị kéo dãn tỉ lệ trực tiếp với mật độ mạng (số các chuỗi mạng trên một
đơn vị thể tích) hoặc với MC ρ
. Một cách tương tự với hydrogel khi mức độ trương nở càng cao thì ứng suất sẽ giảm.
Khi đó:
−
−
== 2 2
2
0 2 1
1
. λ λ
τ ρ
n C f
C M
M r
r M
RT
Trong đó:
Mn : khối lượng phân tử trung bình của chuỗi phân tử thẳng, trước khi được kết nối với nhau. Từ đây ta có mối quan hệ ứng suất biến dạng không tuyến tính:
−
= 12
λ λ τ G
Trong đó: G là suất đàn hồi trượt, có dạng như sau:
−
=
n C f
C M
M r
r M
G RT 2
2 1
2
ρ 0
Do cao su và các vật liệu tương tự được coi như không bị nén nên có thể suy ra được suất đàn hồi Young như sau: E≡3G
b. Tính chất đàn hồi nhớt
Trên thực tế polyme hydrogel không chỉ có tính đàn hồi bình thường mà còn có tính đàn hồi nhớt. Đàn hồi nhớt là một thuộc tính tự nhiên của loại vật liệu vừa có tính rắn vừa có tính lỏng. Lý thuyết đàn hồi nhớt xem xét mối quan hệ giữa tính đàn hồi, dòng chảy và chuyển động phân tử trong các vật liệu polyme. Do kích thước phân tử lớn, mà đáp ứng đàn hồi nhớt của vật liệu polyme phụ thuộc mạnh vào bản chất chuyển động của phân tử khi chịu tác động cơ học bên ngoài. Vì thế, sự phụ thuộc thời gian cũng như độ lớn của ứng suất tác động hoặc biến dạng, có ý nghĩa quan trọng trong việc tiên đoán các đáp ứng cơ học của vật liệu cho các ứng dụng cụ thể. Hai đặc trưng điển hình của tính đàn hồi nhớt là:
1. Tính dão: Biến dạng của vật liệu sẽ thay đổi theo thời gian dưới tác dụng của một ngoại lực không đổi. Độ dão khi đó được xác định bằng tỉ số giữa biến dạng phụ thuộc thời gian và ứng suất đặt vào.
2. Tính hồi phục: Để duy trì biến dạng của vật liệu không đổi, thì ứng suất sẽ là
hàm phụ thuộc thời gian. Khi đó, suất đàn hồi được xác định như sau:
ε σ( ) )
(t t
G =
Trong đó: σ và ε là ứng suất biến dạng.
Tính chất đàn hồi nhớt thường được biểu diễn bằng mô hình sử dụng phần tử lò xo Hook, mô tả tính đàn hồi đặc trưng bởi suất đàn hồi Young (E) và phần tử giảm chấn Neuton mô tả sự cản trở với ứng suất tác động, đặc trưng bởi độ nhớt (η).
Có 3 mô hình mô tả tính chất đàn hồi nhớt tiêu biểu, đó là:
Mô hình Maxwell
Mô hình này bao gồm một phần tử lò xo ghép nối tiếp với một phần tử giảm chấn. Do ứng suất là như nhau cho cả hai phần tử, nên ứng suất tổng cộng bằng đúng ứng suất của mỗi phần tử.
a) b)
Hình 2.2. Mô hình Maxwell (a) và đặc tính của mô hình (b) Ứng suất của hệ là hàm suy giảm theo thời gian, và có dạng:
= − σ τ
σ 0 exp t
Trong đó:
σR0Rlà ứng suất ban đầu
τ đặc trưng cho hằng số thời gian hồi phục và được xác định bởi:
η E τ =
Mô hình Kelvin-Voigt
Trong mô hình này phần tử lò xo (suất đàn hồi E) được ghép song song với phần tử giảm chấn (hệ số nhớt η). Ứng suất của hệ sẽ là ứng suất tổng cộng của hai phần tử, nhưng biến dạng là như nhau.
a) b)
Hình 2.3. (a) Mô hình Kelvin-Voigt và (b) đặc tính của mô hình Mối quan hệ ứng suất và biến dạng sẽ là:
dt E dε
η ε σ = + Mô hình Zenner
Mô hình này có phần tử lò xo ghép song song với mô hình Maxwell
a) b)
Hình 2.4. (a) Mô hình Zener và (b) đặc tính của mô hình Mối quan hệ ứng suất và biến dạng sẽ là:
dt E d
E dt E
d ε
τ σ ε
τ
σ + = 1 +( 1 + 2)
Đây là mô hình thể hiện được ứng suất của vật liệu giống cao su như polyme hydrogel vì có thể mô tả chính xác quá trình ứng suất vật liệu hồi phục, tiến gần đến một giá trị tới hạn d ưới một biến dạng không đổi.
2.2. Polyme Hydrogel thông minh
Polyme Hydrogel thông minh là những polyme hydrogel có khả năng đáp ứng bởi các kích thích môi trường bên ngoài. Chúng đáp ứng với các thay đổi thuộc tính rộng, nhạy đối với sự thay đổi môi trường trong các điều kiện vật lý hoặc hóa học. Chúng có thể biến đổi ra nhiều dạng; cũng có thể được hòa tan trong dung dịch có nước. Nó được hấp thụ hoặc cấy ghép vào bề mặt tiếp xúc rắn - nước, hoặc được tạo liên kết cầu trong các dạng polyme hydrogel. Hinh 1.12 và bảng 8, giới thiệu những kích thích môi trường có thể gây nhạy cảm với các polyme hydrogel.
F
Hình 2.5. Mô phỏng những tác nhân kích thích tạo quá trình trương nở của PHG
Sự kích thích bởi môi trường
Vật lý
Nhiệt độ Lực ion Các dung môi
Sự phát xạ( UV, ánh sáng nhìn thấy) Điện trường
Ứng suất cơ Áp suất cao
Sự phát xạ siêu âm
Hóa học pH
Các ion riêng biệt Các tác nhân hóa học Sinh học
Các nền enzyme Các phối tử ái lực
Các tác nhân sinh học khác
Bảng 2.1: Những y u t môi trường có thể tác đế ố ộng biến đổi hydrogels 2.2.1. Polyme Hydrogel thông minh (IHP) nhạy pH.
Đây là những IHP có chứa các nhóm chức có khả năng ion hóa. Điển hình như các axit carboxylic hoặc các nhóm amine. Sự phân loại của các hydrogel nhạy pH dựa vào các đặc tính sau
Tính axit Tính bazơ
Polyme có khả năng nhạy pH.
Polyme sinh học và các polypeptide nhân tạo.
Cơ chế hình thành khả năng nhận biết pH thông qua sự thay đổi môi trường. Do sự sinh ra điện tích dọc theo mạch chính của polyme, lực đẩy tĩnh điện làm tăng thể tích thủy động lực học của polyme. Sự biến đổi pH được
quan sát thông qua sự thay đổi môi trường. Ví dụ như quan sát sự thay đổi môi trường của bộ máy tiêu hóa giữa ruột và dạ dày: gastrointestinal tract (GI- Tract). GI - Tract rất nhạy với sự thay đổi của pH và là một điểm quan trọng cho các ứng dụng của các polyme nhạy pH. Độ pH của GI Tract là ~ 2 - trong khi của ruột pH là ~7,4 hoặc 7,8.
IHP nhạy pH bao gồm các axit lưỡng tính tiêu biểu như:
(a) Poly (axit acrylic) (PAAc)
(b) Poly (axit methacrylic) (PMAAc) (c) Poly (axit 2 ethylacrylic) (PEAAc) – (d) Poly (axit 2 propyl acryl– ic) (PPAAc)
(a)
(b) (c) (d) IPH nhạy pH là những polyme bazo lưỡng tính, tiêu biểu như:
–
Poly (N, N’ dimethylamino methacrylate) (PDMAEMA) Poly (N, N’ – dimethylamino mathacrylate) (PDEAEMA Poly (4 hoặc 2 – vinylpyridine) (PVP)
Poly (vinyl imidazone)
H
( CH2 – C )n
C = O OH
CH3
( CH2 – C )n C = O OH
CH3
CH2
( CH – C )n
C = O
OH
CH3 CH2
CH2
( CH2 – C )n C = O
OH
IPH nhạy pH là những polyme có khả năng tự phân hủy, như:
(c)
C
(a) (b)
(a) Poly (ortho este), (b) Poly (b – amino este), (d) Poly (Vinyl imidazole) Ngoài ra, một số IHP nhạy pH bao gồm polyme sinh học và polypeptide nhân tạo, tiêu biểu:
Một số IPH nhạy pH từ biopolyme: (a) Sodium alginate, b) Chitosan
CH3 ( CH2 – C )n C = O O CH2 CH2 N
H3C CH3
CH3 ( CH2 – C )n C = O O CH2 CH2 N
H2C CH2
H3C CH3
( CH2 – CH )n
N
(d)
(c)
Một số IPH nhạy pH từ polypeptide nhân tạo (c) Poly ( N - methacryloyl L Leucien, (d) - - - Pseudo - Peptide 2.2.2. Polyme Hydrogel thông minh nhạy cảm nhiệt độ.
IHP nhạy cảm nhiệt độ thông qua biểu hiện sự chuyển trạng thái, như sự chuyển trạng thái đông đặc dung dịch dẫn đến thay đổi nhiệt độ: -
Các polyme dựa trên nhiệt độ dung dịch giới hạn thấp (LCST) (lower critical Solution Temperature).
Các polyme dựa trên sự cân bằng phân tử lưỡng tính (Polymers based on Amphiphillic balance).
Các polyme sinh học và các polymepeptide nhân tạo (Biopolymers and Artificial Polypeptides).
Các IHP nhạy nhiệt độ theo cơ chế LCST.
IHP nhạy nhiệt độ theo
hiệu ứng LCST điển hình theo cơ chế này là bình thường, ở nhiệt độ thấp, polyme là chất lỏng. Khi làm nóng ở nhiệt độ cao hơn, các polyme là các chất kỵ nước và không trương nở đáng kể trong nước. Một số polyme tiêu biểu của loại này như: Poly(nisopropylacrylamide) (PNIPAAm), Poly(N, NP'P –
H O
( N C )n
CH
CH2
CH2
COOH
H O ( N C )n
CH2
CH2
HN N
diethyacrylamide) (PDEAAm), poly(2-carboxyisopropylacrylamide) (PCIPAAm)
CácIHP hạy nhiệt độ theo hiệu ứng cân bằng trong phân tử lưỡng tính. Một số block copolyme có thành phần cấu tạo phân tử lưỡng tính, bao gồm các nhóm ưa nước và kỵ nước. Loại polyme này cảm ứng nhiệt độ, tạo hạt micell trong môi trường nước và hình thành gel. Như vậy, nhiệt độ hóa gel là nhiệt độ tới hạn. Ở trên nhiệt độ đó, dung dịch polyme đông là tạo thành gel. Tiêu biểu cho vật liệu loại này là các copolyme 3 khối poly (ethylen oxit) - poly (propylene oxit) poly (thylene oxit) (PEO PPO PEO).- -
Các IHP nhạy nhiệt độ từ các polyme sinh học và polypeptide nhân tạo Tri - block copolyme bao gồm 230 amio axit, trong đó 84 nhóm có cấu trúc phân tử tạo nên hình xoắn ốc luân chuyển và 90 nhóm có cấu trúc phân tử tạo nên sự lặp lại nhiều lần là analyl glycine. Sự rút gọn single - letter cho các xương amino axit như dưới đây: A, Ala; C, Cys;D, Asp; Eglu; E Phe; G, Gly;
H, His; 1, lle; K, Lis; L, Leu; M, Met; N, Asn; P, pro; Q,Gln; R, Arg; S, Ser;
T, Thr; V, Val; và W, Trp. (b) Tạo gel vật lý từ polyme khối đơn phân tán.
2.3. Những ứng dụng của polyme hydrogel thông minh 2.3.1. Ứng dụng làm vật liệu chuyển tải phân phối thuốc
Trong y - sinh học PHG được sử dụng làm chất chuyển tải thuốc. Đây là polyme tạo gel dạng in situ. Sản phẩm điển hình có tên thương mại là Atrigel®, được phát triển bởi các phòng thí nghiệm ARTIX. Tính ưu việt của loại dược phẩm này được thể hiện:
- Thể tích tiêm nhỏ
- Tiêm như một chất lỏng sử dụng các kim - Đông đặc như các mô
- Trộn các thành phần suy biến sinh học - Giá cả hấp dẫn
- Tiến bộ trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt (Eligard®) hoặc các bệnh quanh răng.
Hình 2.6: Thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt Eligar®
và bệnh quanh răng Atridox®
Hình 1.14. dưới đây mô tả quá trình xử lý thuốc dạng Atrigel đã được sử dụng trong lâm sàng. Đầu tiên dung dịch Atrigel có chứa thuốc được tiêm vào cơ thể nơi cần điều trị. Nước nội sinh là nguyên nhân gây cho Atrigel đông đặc và ở trong mô cấy suy biến sinh học. Thuốc được giải phóng một cách có điều khiển, trị liệu các suy biến sinh học theo thời gian.
Hình 2.7: Sơ đồ quá trình sử dụng thuốc dạng Atrigel trong lâm sàng
Hình 2.8.Chỉ dẫn các vùng mô có thể sử dụng các hệ phân phát thuốc dựa trên Hydrogel
Tuy nhiên trong cơ thể con người không phải bất kỳ các vùng mô nào cũng dùng được loại dược phẩm này. Hình 1.15. biểu diễn các vùng mô có thể sử dụng các hệ phân phát thuốc dựa trên hydrogel. Việc sử dụng các PHG trong hệ phân phát thuốc phải dựa vào các hiệu ứng nhạy cảm của nó. Các hiệu ứng nhạy cảm của PHG thông qua quá trình kích thích bên ngoài như nhiệt độ, ánh sáng, từ trường.v.v. Hình 1.16. mô phỏng những tác nhân kích thích tạo quá trình trương nở của PHG.
Sự trương nở và giải phóng thuốc của các PHG nhạy pH
Hình 2.9: Mô tả quá trình trương nở và giải phóng thuốc của dược phẩm sử dụng PHG nhạy cảm pH
Thuốc được bọc trong hạt nang nano PHG. Khi tiếp xúc với môi trường, hạt PHG có chứa thuốc trương nở trong môi trường kiềm. Trong trường hợp cationic hydrogel, viên nang trương nở trong môi trường acid.
Những PHG được sử dụng trong trường hợp này là những PHG nhạy cảm pH.
Polyme hydrogel loại này tiêu biểu như được dùng Atrigel có cấu trúc hóa học (a) poly[MPC- -co methacrylic acid (MA)] (PMA) và poly[MPC co- - methacrylate acid (MBA)] (PMB).
Hình 2.10: Sơ lược sự giải phóng insulin từ gel nước cho HALB, LALB (O), HAHB (Δ). Mỗi giá trị đưa ra nghĩa ± S.D. (n = 4)
Sự trương nở và giải phóng thuốc của các PHG nhạy nhiệt độ
Những viên nang nano chứa thuốc ở trong môi trường có nhiệt độ tới hạn, viên nang PGH trương nở và giải phóng thuốc. Các PHG nước nhạy nhiệt độ, điển hình như PNIPAAM poly (N isopropyl acrlamide) hoặc – copolyme khối. Các polyme hydrogel này nhạy cảm theo hiệu ứng dựa trên nhiệt độ dung dịch tới hạn thấp.
1.3.2.3.2. Ứng dụng làm Biosensor
Dựa vào hiệu ứng nhạy cảm theo các thay đổi môi trường bên ngoài như thay đổi pH, thay đổi nhiệt độ, áp suất, từ trường.v.v.. Có nhiều công trình nghiên cứu chế tạo biosensor, cơ nhân tạo.v.v.Ngoài ra, còn những ứng dụng khác như ứng dụng chuyển tải Gene, ứng dụng phân ly tế bào.