VI. Kháng sinh tác động lên quá trình tổng hợp protein
6.1. Nhóm aminosid hay aminoglycosid (AG): đây là kháng sinh diệt khuẩn, phổ hẹp và dễ kháng thuốc
Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một số là bán tổng hợp.
Đặc tính chungcủa nhóm AG:
- Là cation mang điện tích dương và trọng lượng phân tử cao nên hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa.
- Cùng một cơ chế tác dụng, là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: chế độ dùng 1 lần/24 giờ có hiệu quả hơn, đồng thời ít ADR hơn chế độ đa liều.
- Phổ kháng khuẩn hẹp. Dùng chủ yếu để chống vi khuẩn hiếu khí gram (-).
- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein niệu. Thường phục hồi).
Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin. Ngoài ra còn: kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin, netilmicin, neomycin và spectinomycin.
Cơ chế tác dụng của AG:
- Sau khi nhập vào vi khuẩn, AG gắn không hồi phục vào tiểu phần 30 s của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin ARNm, tổng hợp protein bị gián đoạn.
28
- Các AG là các cation mang điện tích dương nên gắn vào điện tích âm ở màng vi khuẩn làm rối loạn màng này. Điều này giải thích tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của các AG.
- AG có tác dụng sau kháng sinh (PAE: post antibiotic effect) AG có tác dụng tiếp tục ức chế sự phát triển vi khuẩn ngay cả khi không còn kháng sinh trong môi trường. PAE là cơ sở để dùng AG 1 lần trong ngày có tác dụng tốt hơn và ít tác dụng không mong muốn hơn chế độ dùng nhiều lần trong ngày dù t/2 của các AG đều ngắn.
- AG thấm được vào tế bào vi khuẩn nhờ 2 điều kiện:
Hệ thống vận chuyển phụ thuộc oxygen nên AG chỉ tác động trên vi khuẩn hiếu khí, không tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí.
Gradient điện hóa trong và ngoài màng cung cấp năng lượng để vận chuyển kháng sinh qua màng, pH tối ưu là 7,8. Khi pH thấp sẽ làm giảm gradient nên AG ít đi qua màng. Vết thương bẩn (pH thấp), thiếu oxygen trong apxe sẽ làm giảm tác dụng của AG. Sử dụng thêm kháng sinh β lactam cải thiện được sự giảm pH nên 2 kháng sinh này hiệp lực tác dụng.
Chỉ định chung của AG:
-Phổ hẹp chủ yếu điều trị các nhiễm khuẩn gram âm hiếu khí.
- Khoảng cách an toàn điều trị hẹp, độc tính cao, đặc biệt khi dùng kéo dài nên chỉ nên dùng AG trong thời gian ngắn và cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu: nồng
độ đỉnh và nồng độ đáy.
- Thường phối hợp AG với các kháng sinh tác động trên thành/vách tế bào như β lactam, vancomycin để các tăng hiệu lực tác dụng trên Enterococci, Streptococci, Pseudomonas
Liều dùng của AG:
29
-Chế độ đa liều: 1-2 mg/kg mỗi 8 giờ cần xác định nồng độ đỉnh và đáy. Nồng độ đáy được xác định trước khi bắt đầu dùng lần mới. Nồng độ đỉnh được xác định 60 phút sau khi dùng đường IM, 30 phút sau tiêm truyền tĩnh mạch.
- Chế độ 1 liều: đã được chứng minh có hiệu quả hơn và ít độc hơn chế độ đa liều. Riêng trường hợp viêm màng trong tim do Enterococcus, nếu dùng 1 lần/ngày
không có đầy đủ tác dụng hiệp đồng với nhóm β lactam nên đây là trường hợp duy nhất bắt buộc dùng chế độ đa liều.
Độc tính ủa AG:
- Độc với thận là độc tính chính của các AG. Độc tính này phụ thuộc thời gian dùng thuốc và chế độ liều vì liên quan tới nồng độ đáy. Chế độ đa liều độc hơn chế chế 1 liều. Độc tính trên thận có thể phục hồi hoặc tổn thương vĩnh viễn. Tránh dùng AG với các thuốc độc thận như amphotericin B, NSAIDs, polymycin.... Các thuốc verapamil và calci làm giảm độc thận nhưng cũng làm giảm hoạt tính kháng khuẩn.
- Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính
ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc. Khi dùng AG trên 14 ngày nên làm xét nghiệm theo dõi. Streptomycin là AG độc trên dây VIII nhiều hơn trên thận. Độc tính trên ốc tai và tiền đình tăng lên khi dùng chung AG với các thuốc như vancomycin, furosemid, acid ethacrynic. Calci làm giảm độc tính trên tai.
- AG ức chế thần kinh cơ do AG thay thế calci ở tấm vận động. Độc tính này có ý nghĩa ở những người nhược cơ, sau dùng thuốc giãn cơ trong phẫu thuật, người hạ calci huyết. AG có tác dụng mềm cơ kiểu cura nên có thể gây ngừng hô hấp do liệt
cơ hô hấp. Xử trí bằng tiêm truyền tĩnh mạch calci.
- Phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm da do tiếp xúc ở nhân viên y tế (người tiêm thuốc, sản xuất thuốc).
- Streptomycin
30
Nguồn gốc và đặc tính
Lấy từ nấm Streptomyces griseus (1944). Thường dùng dưới dạng muối dễ tan,
vững bền ở nhiệt độ dưới 250C và pH = 3- 7.
Phổ kháng khuẩn:
- Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm lactam)
- Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.
- Xoắn khuẩn giang mai
- Là kháng sinh chống trực khuẩn lao (BK)
Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm.
Dược động học
- Hấp thu: uống, bị thải trừ hoàn toàn theo phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30- 40%.
- Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng 1/2 nồng độ huyết tương. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như isoniazid). Không qua được hàng rào máu não.
- Thải trừ: khoảng 85- 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h.
Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có thai.
Cách dùng:
Do độc tính và tác dụng trên BK nên chỉ giới hạn giành cho
Lao: phối hợp với kháng sinh khác, ưu tiên dành để trị lao mới mắc, giai đoạn tấn công.
- Một số nhiễm khuẩn khác: nên hạn chế dùng như nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch phối hợp với tetracyclin, nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.
31
Lọ streptomycin sulfat 1g. Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g.
- Kanamycin:
Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin. Thường dùng phối hợp trong điều trị lao kháng thuốc. Liều 2- 4g IV/ngày
- Gentamicin:
Phổ kháng khuẩn rộng hơn trong nhóm AG. Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas earuginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn gram (-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính. Các chỉ định này có thể thay thế giữa gentamicin, tobramycin, amikacin và netilmicin.
Gentamicin sulfat đóng trong ống 160, 80, 40 mg. Liều hàng ngày là 3- 5 mg/ kg, tiêm bắp chế độ 1 liều hoặc đa liều.
- Amikacin:
Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm mất hoạt aminoglycosid nên có vai trò đặc biệt trong nhiễm khuẩn bệnh viện gram (-) đã kháng với gentamycin và tobramycin.
Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 liều hoặc đa liều. Ống
500 mg, 250mg.
- Netilmicin: là AG mới nhất, ít độc tính trên tai và thận nhất. Phổ kháng khuẩn
tương tự amikacin. Dùng trong nhiễm khuẩn đã kháng gentamicin, tobramycin. Lọ
100 mg, IM hoặc IV.
- Neomycin:
Không dùng toàn thân do độc tính nghiêm trọng. Thường dùng dưới dạng thuốc tại chỗ như nhỏ mắt, đặt âm đạo, bôi ngoài da để điều trị nhiễm khuẩn da- niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm. Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.
32
- Spectinomycin: hoạt tính kém, độc tính cao nhất. Sử dụng hạn chế.
Thường chỉ định trong lậu khi dị ứng với nhóm β lactam.