Phân loại lần thứ 4 về các u mô mềm và xương của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)6 năm 2013 được xuất bản sau 11 năm khi xuất bản lần thứ ba65. Trong suốt quá trình này, nhiều thay đổi đã được ghi nhận trong phân loại các
u xương và mô mềm, đặc biệt là những phát hiện về di truyền mới trong mỗi loại u khác nhau. Thêm vào đó, một số u có hình thái đặc trưng cùng với
những đột biến trưng về gen đã được mô tả. Những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh học và phân loại của các u xương và mô mềm đặc biệt nổi bật trong lĩnh vực ung thư và vượt bậc hơn có với các lĩnh vực khác, trừ trong u
của hệ tạo huyết.
Đối với các u ác tính của xương, thay đổi nổi bật nhất là sự tích hợp của sarcom xương thứ phát vào nhóm sarcom xương típ thông thường trong phân loại lần này. Sarcom tế bào tròn với đột biến cộng gen CIC-DUX4 có các tế bào u hình tròn hoặc ovan với bào tương ưa acid và hạt nhân có thể nổi bật
hoặc không ở các mức độ khác nhau. Các tế bào u cũng dương tính với CD99 nhưng ở dạng ổ, khác với tính chất dương tính màng, lan tỏa đặc trưng của sarcom Ewing. Sarcom xương típ thông thường được chia thành các dưới típ nhỏ dựa vào đặc điểm về hình thái (ví dụ dưới típ nguyên bào xương, nguyên
bào sụn…) nhưng vẫn chưa có mối liên hệ nào giữa các dưới típ này với tiên lượng và điều trị. Nhìn chung, chỉ sự khác nhau giữa các típ lớn của sarcom xương là có ý nghĩa về mặt tiên lượng và điều trị. Ngoài ra, phân loại sarcom xương trong lần thứ 4 này phân rõ độ ác tính của các típ nhờ có sự hỗ trợ trong tiến bộ của sinh học phân tử và di truyền tế bào.
Đặc biệt, sarcom xương hiện nay có thể dùng những công cụ mang tính chất ứng dụng cao như hóa mô miễn dịch để xác định. Trong phân loại trước, phần lớn sarcom xương chỉ có thể chẩn đoán được qua lâm sàng, vi thể và kết
hợp với chẩn đoán hình ảnh. Hiện nay, ta có thể phân biệt một số sarcom xương với các u lành tính, ác tính loại khác. Sự khuyếch đại của MDM2 và
CDK4 là hai công cụ rất hữu dụng dùng để chẩn đoán sarcom xương nội tủy
độ thấp và sarcom xương típ vỏ ngoài. Hai dấu ấn miễn dịch này giúp phân
biệt hai típ ung thư trên với sarcom xương độ cao (có tiên lượng xấu hơn) và các u xơ lành tính khác của xương. Ngoài ra, nhiều trường hợp UTBM hoặc các sarcom khác di căn hoặc xâm nhập xương đều có thể chẩn đoán phân biệt được bằng những dấu ấn tương ứng.
Phân loại lần thứ 5 (2020)66 về cơ bản vẫn giữ các phân típ sarcom xương như trong phân loại lần thứ 4. Nguyên nhân gây bệnh vẫn còn chưa được làm sáng tỏ nhưng sinh bệnh học đã rõ ràng hơn dưới ánh sáng của kỷ
nguyên sinh học phân tử.
Cho đến hiện nay, các nhà khoa học thấy rằng tất cả những hình thái
biến đổi di truyền đều có thể liên quan đến quá trình phát triển thành sarcom xương. Những thay đổi này có thể là số lượng, cấu trúc NST, biến đổi cấu trúc gen, những yếu tố liên quan đến quá trình biểu hiện gen hay tính đa hình của các nucleotid đơn lẻ (Single nucleotide polymorphisms - SNPs). Các SNPs ảnh hưởng rất ít đến tính chất của các protein mà gen đó mã hóa và tần suất xuất hiện >1% dân số của quần thể67 .
Về khối lượng đột biến u, những phân tích di truyền hiện đại cho thấy số lượng nhân chia của sarcom xương tương đối thấp, khoảng 0,3 – 1,2 đột biến/megabase68. Do đó, người ta cho rằng sarcom xương là một ―u lạnh‖, ít
khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Thực tế lâm sàng đã chứng minh điều này. Trong thử nghiệm SARC028 về vai trò của thuốc kháng PD1 – Pembrolizumab trên các sarcom xương và mô mềm giai đoạn tiến xa, chỉ có 1/22 bệnh nhân sarcom xương đáp ứng một phần với liệu pháp điều trị69.
Một điểm quan trọng nữa trong những thay đổi của phân loại lần thứ 5 là cái nhìn rõ hơn về độ mô học của các sarcom xương. Trong phân loại lần thứ 4, sarcom xương được coi là những u có độ ác tính cao. Tuy nhiên, trong phân loại lần thứ 5, các u ngày đứng trong nhóm sarcom có độ thấp và trung
gian trong phân loại 3 bậc ác tính của các sarcom tại xương. Cụ thể, các sarcom xương độ thấp (độ 1) bao gồm sarcom xương trung tâm độ thấp, sarcom xương típ vỏ ngoài. Các sarcom xương khác được xếp vào nhóm có độ ác tính trung gian (độ 2). Các típ này bao gồm sarcom xương quanh xương, sarcom xương thông thường, sarcom xương típ giãn mạch, sarcom xương tế bào nhỏ, sarcom xương thứ phát và sarcom xương bề mặt độ cao66.