Tất cả các hóa chất sử dụng trong phản ứng tổng hợp đều có nguồn gốc Acros, Merck, thuộc loại hóa chất phân tích, không cần phải tinh chế lại. Các hóa chất bao gồm: isobutylbenzene, sodium ethoxide, ethyl cloroacetate, iodoethane, aluminium chloride, silver oxyde, amonium hydroxyde, tetrahydrofuran, diethyl ether, sodium borohydryde, hydrochloric acid 37 %, sodium hydroxyde, sodium sulfate, hexane, petroleum ether, ethyl acetate, acetonitril, acetic anhydride, acetic
acid, magnesium, phosphotungstic acid, potassium permanagate, sulfuric acid, methanol, nước cất, (Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM), solid carbon dioxide.
(Công nghiệp).
2.2.2. Dụng cụ
Các dụng cụ thủy tinh: bình cầu dung tích 50 – 100 mL, sinh hàn hồi lưu, bình chiết, ống đong, cốc có mỏ các loại, phễu thủy tinh, bình nón nút mài 150 mL,bình Duran 150 mL, pipet, micropipette, đèn cồn, bình sắc ký, bản mỏng, silicagel F254 (Merck).
2.2.3. Thiết bị
- Đèn tử ngoại Spectroline CM-10, hai bước sóng 254 nm, 365 nm.
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy BUCHI (Thụy sĩ).
- Máy cô quay dưới áp suất giảm BUCHI Rotavapor R-200 (Thụy sĩ).
- Bơm hút chân không BUCHI (Thụy sĩ).
- Máy khuấy từ gia nhiệt điều khiển đƣợc tốc độ khuấy và nhiệt độ IKA®C- MAG HS7 (Đức).
- Tủ lạnh LG (Hàn Quốc), tủ hút khí độc.
- Cân phân tích AND GH202 (Nhật).
- Cân phân tích Mettler TolIIo Switzerland (Đức).
- Nồi cách thủy Memmert (Đức).
- Bể điều nhiệt JSK (Hàn Quốc).
- Tủ sấy Memmert (Đức).
- Máy đo phổ hồng ngoại Nicolet 760 (Mỹ).
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu LC-20A (Nhật).
- Sắc ký lỏng ghép khối phổ Shimadzu LC MS IT TOF (Nhật).
- Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker AC-500 MHz (Mỹ), Trường Đại học Khoa học Tự nhiên.
2.3. Thực nghiệm 2.3.1. Quy trình tổng hợp Ibuprofen
2.3.1.1 Quy trình tổng hợp 1
Có 4 bước để tổng hợp Ibuprofen trong quy trình 1
Bước 1: Tổng hợp 2,4 isobutyl acetophenone
Cho 8,5 ml isobutyl bezene vào 2 bình cầu phản ứng, thêm 5 ml dung dịch acetic anhydride. Tiếp theo lần lƣợt cho 0,5 g xúc tác aluminium chloride, 0,5 g phosphotungstic acid vào 2 bình phản ứng trên, khuấy liên tục 6 giờ ở 85 oC. Sau phản ứng, phân lập chất thu đƣợc qua sắc ký cột, lấy phân đoạn n-hexan – ethyl acetate (90 : 10) , cô quay, thu sản phẩm A.
Bước 2: Tổng hợp Ethyl 3-methyl-3-(4-isobutyl phenyl)-glycidate
Trong bình phản ứng 150 ml, chứa 2,797 ml A, thêm 1,415 ml ethyl chloroacete, khuấy 15 phút ở nhiệt độ phòng. Cho từ từ 1,02 g sodium ethoxide, tiếp tục khuấy 2 giờ ở 10o – 15 oC, khuấy tiếp tục thêm 12 giờ ở nhiệt độ phòng. Khuấy tiếp ở 85 oC
trong 2 giờ, làm nguội, thêm 5 mL diethyl ether , rửa với nước (3 x 5 mL), lọc qua sodium sulfate khan, cô quay thu đƣợc sản phẩm B.
Bước 3: Tổng hợp 2-(4-isobutyl phenyl)-propionaldehyde
Khuấy hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch acetic acid và hydrochloric acid (1:1) với 0,55 g B, trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng, sau đó gia nhiệt lên 100 oC. Tiếp tục khuấy thêm 1 giờ, rồi để nguội. Cho 20 mL nước vào bình phản ứng, khuấy 2 trong giờ, chiết với 30 mL diethyl ether. Rửa lớp ether với nước, sau đó chiết với 40 mL dung dịch sodium carbonate bão hòa, rửa lại với nước, lọc qua sodium sulfate khan, cô quay thu sản phẩm C.
Bước 4: Tổng hợp 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid
Cho 20 ml sodium hydroxyde 6 % vào trong bình phản ứng chứa 1,4 g silver
oxyde. Khuấy trong 10 phút, tiếp theo cho 2,1 g chất C, khuấy 60 ºC trong 60 phút, để yên trong 30 phút. Thêm 20 ml diethyl ether, loại bỏ lớp dung môi. Lấy lớp nước, chiết với 40 ml diethyl ether. Lấy lớp ether, chiết lại với 40 ml nước cất. Lọc lớp dung môi thu đƣợc qua sodium sulfate khan, cô quay đuổi dung môi, sản phẩm đƣợc kết tinh lạnh trong petroleum ether, thu đƣợc sản phẩm cuối cùng là X.
2.3.1.2 Quy trình tổng hợp Ibuprofen 2
Có 4 bước để tổng hợp Ibuprofen trong quy trình
Bước 1: Tổng hợp 1-(4-isobutylphenyl) ethanol
Cho 0,5 g NaBH4 vào bình phản ứng chứa 1 ml A và 3 ml methanol. Hỗn hợp
đƣợc khuấy trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng, thêm 10 ml hydrochloric acid 10 %, khuấy thêm 30 phút. Chiết với diethyl ether (3 x 15 ml), lấy lớp ether, cô quay đƣợc sản phẩm D.
Bước 2: Tổng hợp 1-clo-1-(4-isobutylphenyl)ethan
Cho 3 ml D vào bình phản ứng chứa 10 mL dung dịch hydrochloric acid 37,0 %.
Khuấy 5 giờ ở nhiệt độ phòng. Chiết với diethyl ether (3 x 15 mL), lọc qua natri sulfat khan, cô quay thu đƣợc sản phẩm E.
Bước 3: Tổng hợp 1-(4-Isobutylphenyl)ethylmagnesium chloride
Cho 0,5 g magie đã sấy 120 oC trong 2 giờ vào bình nón nút mài 150 mL, lần lƣợt thêm 0,25 mL E, 10 mL THF, 3 giọt 1,2-dibromoethane vào bình nón, đun hồi lưu cách thủy 2 giờ,làm nguội, thu được hỗn hợp F.
Bước 4: Tổng hợp 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid
Liên tục sục khí CO2 vào F, và khuấy hỗn hợp phản ứng 1 giờ. Ngừng thổi khí, thêm 8 mL hydrochloric acid 10 %, khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Chiết với diethyl ether (3 x 5 mL), lấy lớp diethyl ether, tiếp tục chiết với dung dịch sodium hydroxyde 5 % (3 x 4 mL), lấy lớp nước. Acid hóa lớp nước bằng 12 mL dung dịch hydrochloric acid 10 %, tiếp tục chiết với diethyl ether (3 x 5 mL), lọc qua sodium sulfate khan, sục khí nitơ để đuổi dung môi. Tiến hành sắc ký cột, thu phân đoạn n- hexan – ethyl acetat (85 : 15), cô quay, thu đƣợc sản phẩm X.