O O
O Br
CHO OH Br
Ethyl acetoacetat Piperidin 1c 2c
Cho vào bình cầu dung tích 50 ml hỗn hợp gồm 0,1 mol hợp chất 5-bromosalixylaldehyd;
0,1 mol ethyl acetoacetat; 0,01 mol piperidin và 3-5 ml methanol khan, lắc kĩ, thêm đá bọt. Tiến hành chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Sau đó chuyển sản phẩm ra cốc. Để cho bay bớt dung môi ở nhiệt độ phòng, thu được tinh thể. Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm từ ethanol 95%. Sản phẩm thu được dưới dạng tinh thể hình kim, màu vàng chanh. Hiệu suất: 55%. Đnc : 230-231C.
2.2. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID
O OAc AcO NCS
AcO OAc
O H OAc AcO
OAc
NH C S
NH NH2 AcO
N2H4.H2O
3 4
Hoà tan 3,89 g (10mmol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothioxyanat (3) vào 70 ml dicloromethan trong bình cầu hai cổ. Lắp nhiệt kế và máy khuấy. Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh bằng nước đá đến 20ºC. Trong khi đó, hoà tan 1,2 ml hydrazin hydrat 100% vào 30 ml dicloromethan và cho vào phễu nhỏ giọt. Tiến hành nhỏ giọt dung dịch này vào hỗn hợp phản ứng trong bình cầu trong khi khuấy đều, sau đó tiếp tục khuấy hỗn hợp trong 2 giờ nữa và tiến hành cô dung môi dưới áp suất thấp đến khi thu được dạng sirô màu trắng. Cho ethanol vào dạng sirô này lắc mạnh cho tan ra, kết tủa trắng (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid (4) xuất hiện. Lọc rửa kết tủa bằng ethanol 96% lạnh. Đnc : 197-198C, hiệu suất 50 %.
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O- ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
Quy trình phản ứng chung:
R=: H, Cl, Br
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol 3- acetylcoumarin thế và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Sau đó, chuyển sản phẩm ra cốc. Để cho bay bớt dung môi ở nhiệt độ phòng, thu được tinh thể kết tinh. Đem lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm từ ethanol 96%.
2.3.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon
O O O C H3
O OAc AcO NH
AcO OAc
C NH S
N C C H3
O O O
OAc AcO NH
AcO OAc
C NH S
NH2 +
CH3OH AcOH
4 2a
5a
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0,376 g) 3- acetylcoumarin và 3- 5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 114-115ºC. Hiệu suất phản ứng: 1 g (45%).
2.3.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0,45 g) 6-cloro- 3-acetylcoumarin và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 160-161ºC. Hiệu suất phản ứng: 1,3 g (52%).
2.3.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
O O
O
C
H3 Br
O
OAc AcO NH
AcO OAc
C NH S
N C CH3
O O
Br O
OAc AcO NH
AcO OAc
C NH S
NH2 + CH3OH
AcOH
4 2c
5c
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0.53 g) hợp chất 6-bromo-3-acetylcoumarin và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 159- 160ºC. Hiệu suất phản ứng: 1,5 g (58%).
2.4. SỰ DEACETYL HểA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3–ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6- TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-CARBAZON THẾ
Quy trình chung:
CH3ONa/CH3OH NH
O OH O
H O H
OH
NH C S
O O C N
CH3 R
O
OAc OAc
AcO
OAc
NH C S
NH O O C N
CH3 R
5a-c 6a-c
R=: H, Cl. Br
Cho 20 ml methanol khan vào bình cầu 100 ml đã được xấy khô. Sau đó cho tiếp 0,27 g Na kim loại vào khuấy cho đến khi natri phản ứng hết. Làm lạnh phản ứng về 20oC, thêm từ từ 1 mmol thiosemicarbazon vào và khuấy phản ứng trong 3 giờ, sau đó để yên phản ứng thêm 2 giờ ở nhiệt độ thường. Trung hòa hỗn hợp phản ứng về môi trường acid (pH=3-4) bằng acid HCl đặc. Lọc sản phẩm qua giấy lọc và rửa bằng methanol để loại bỏ muối. Dịch lọc thu được để bay hơi, kết tủa tạo thành, lọc hút và kết tinh lại bằng methanol.
Sau đây là các trường hợp cụ thể:
2.4.1. Sự deacetyl hóa của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
CH3ONa/CH3OH NH
O OH O
H O H
OH
C NH
S
O O N C
CH3
O OAc AcO
AcO OAc
NH C
S NH
O O N C
CH3
5a 6a
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,591 g (1mmol) 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbazon. Kết tinh lại bằng methanol. Hiệu suất: 0,16 g (40%). Đnc: 164-166oC.
2.4.2. Sự deacetyl hóa của 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,6 g (1mmol) 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbazon. Kết tinh lại bằng
methanol. Hiệu suất: 0,12 g (32%). Đnc: 160-162oC.
2.4.3. Sự deacetyl hóa của 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,67 g (1mmol) 6-bromo-3- acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbarzon. Kết tinh lại bằng methanol. Hiệu suất: 0,15 g (30%) . Đnc: 170-172oC.
2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ Quy trình chung:
R=: H, Cl. Br
Hòa tan 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol trong bình cầu dung tích 100ml. Thêm vào đó 1mmol thiosemicarbazon tương ứng, đun nóng nhẹ để hòa tan chất phản ứng, sau đó thêm 0,25 g CH3COONa khan vào. Vừa đun nóng hồi lưu vừa khuấy
hỗn hợp ở 500C trong 2 giờ, để nguội, lọc bỏ muối, thu dịch lọc và để bay hơi ở nhiệt độ thường, tinh thể tạo thành, lọc trên phễu Buchner. Kết tinh lại từ ethanol 96%.
Sau đây là các trường hợp cụ thể:
2.5.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
C6H5COCH2Br CH3COONa, CH2Cl2
N
S Gal H5C6
O O N N
C H3
7a
O OAc AcO
AcO OAc
NH
O O N C C
CH3
S NH
5a
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,591 g (1mmol) 3- acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g CH3COONa khan. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,45 g (55%) . Đnc: 110-112oC.
2.5.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
C6H5COCH2Br CH3COONa, CH2Cl2
N
S Gal H5C6
O O N N
C H3
Cl
7b
O OAc AcO
AcO OAc
NH
O O N C C
CH3
S
NH Cl
5b
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,625g (1mmol) 6-cloro-3- acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g CH3COONa khan. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,35 g (50%). Đnc: 120-121oC.
2.5.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
C6H5COCH2Br CH3COONa, CH2Cl2
N
S Gal H5C6
O O N N
C H3
Br
7c
O OAc AcO
AcO OAc
NH
O O N C C
CH3
S
NH Br
5c
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,67 g (1mmol) 6-bromo-3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g CH3COONa khan vào. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,38 g (52%). Đnc: 98- 100oC.
2.6. TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
anhydrid acetic, CH2Cl2 45 - 47h
N S N N
O O Ac
Ac O Gal
OAc AcO
AcO OAc
NH
O O C C N
CH3 S
NH
R
5a 8a
Trong bình cầu 100ml, thêm vào đó 0.591g (1mmol) 3 - acetylcoumarin (2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, hòa tan trong 40ml diclomethan, thêm 10ml anhydrid acetic, đun hồi lưu cách thủy phản ứng trong 48h. Sản phẩm thu được ở dạng dầu, đánh tan trong nước đá muối, chất rắn thu được lọc trên phễu Buchner, kết tinh lại bằng ethanol. Tiến hành chạy sắc ký cột với chất nhồi silicagen, hệ ban đầu là hexan – ethyl acetat = 2:1, sau đó tăng lên 1:1 và cuối cùng chạy 1:2 và rửa giải cột bằng ethyl acetat, sản phẩm thu được có màu trắng. Đnc: 117-118oC. Hiệu suất: 0,3 g (55%).