Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside tổng hợp được có một số đặc điểm cấu trúc đặc trưng tương tự nhau, nên ở đây chúng tôi chỉ phân tích cấu trúc của một trường hợp làm ví dụ điển hình. Các dữ liệu phổ của các chất đều được đưa ra ở phần thực nghiệm của từng chất.
Ta xét hợp chất sau (N3F1):
28
Trên phổ 1H NMR của các cyclobutane nucleoside đều có các tín hiệu đặc trưng của 1 proton của vòng 1,2,3-triazole ở dạng singlet và tín hiệu của 8 proton của vòng đường cyclobutane. Hợp chất N3F1 khi ghi phổ trong dung môi DMSO- d6 có tín hiệu của 3 proton của 3 nhóm hydroxyl. Ngoài ra có tín hiệu của các proton vòng thơm của nhóm thế aryl.
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5
f1 (ppm) 21THANG_N3F(1)
N3F(1)-DMSO-1H
3.6 3.8 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2
f1 (ppm)
2.4 2.5 2.8 2.9
f1 (ppm)
Hình 2.1: Phổ 1H NMR của N3F1
Ở phổ 13C NMR có các tín hiệu đặc trưng của 6 C của vòng đường cyclobutane với 2 CH2 và 4 CH, tín hiệu ở khoảng 145 ppm của bậc 4 của vòng triazole, và tín hiệu ở khoảng 123 ppm của CH của vòng triazole. Ngoài ra còn có tín hiệu của các carbon vòng thơm và nhóm thế CF3 ( ở dạng quartet).
29
Hình 2.2: Phổ 13C NMR của N3F1
Sau đây ta tìm hiểu tiếp phổ hai chiều của hợp chất trên:
30
Hình 2.3: Phổ hai chiều của N3F1
Từ các phổ trên ta thu được bảng dữ liệu sau:
31
Bảng 2.3: Dữ kiện phổ của N3F1
stt Tín hiệu 13 C Tín hiệu 1 H HMBC (C-H) COSY C
1 144.52 (C) 1-8; 1-5,9 C8
2 132.04 (C) 2-3,7; 2-5,9 C11
3 130.06 (CH) 7.68 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H) 3,7-5,9 C13 4 129.74 (CF3)
(q, J = 32Hz) C15
5 128.84 (CH) 8.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H) 5-5,9
5-3,7 5,9-3,7 C14
6 125.22 (C) C9
7 124.10 (CH)
q? 7.68 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H) 7-5,9 3,7-5,9 C12
8 122.41 (CH) 8.67 (s, 1H) 8-13 C7
9 121.32 (CH)
q? 8.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H) 9-5,9; 9-3,7 5,9-3,7 C10 10 68.36 (CH) 4.20 (s, 2H) 10-14; 10-13
10-16; 10-17
10,11-14; 10,11-15 10,11-16; 10,11-17 C2 11 67.68 (CH) 4.20 (s, 2H) 11-15; 11-12
11-16; 11-17
10,11-14; 10,11-15 10,11-16; 10,11-17 C1 12 57.32 (CH2) 3.79 – 3.57 (m, 2H) 12-14; 12-15 12-14; 12-18 C5 13 46.33 (CH2) 4.68 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H)
4.61 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H) 13-15; 13-14 13-14 C6
14 41.63 (CH) 2.58 – 2.40 (m, 1H)
14-17; 14-13 14-18; 14-10 14-12; 14-15
14-15; 14-12
14-10,11 C4
15 38.38 (CH) 2.94 – 2.72 (m, 1H) 15-16; 15-13 15-12; 15-14
15-14; 15-10,11
15-13 C3
16 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H) 16-10,11 H18
32
17 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 17-10,11 H17
18 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 18-12 H16
Tương tự phổ của N3F2:
Hợp chất này được đo trong dung môi MeOD-d4 nên không có tín hiệu của các hydro OH.
1.02
1.03
2.06
2.04
1.021.04
2.02
1.020.99
1.00 2.021.020.991.00 1.021.04 2.062.04 1.021.03
Hình 2.4: Phổ 1H NMR của N3F2
Các phổ của hai đồng phân tương tự nhau:
33
Hình 2.5: Phổ 13C NMR của N3F2
34
Hình 2.6: Phổ hai chiều của N3F2
Để phân biệt hai đồng phân này ta phải dùng đến phổ NOESY
Trên phổ NOESY của đồng phân 17a, do H1, H2 không ở cùng mặt phẳng với hai nhóm CH25 và CH26 cho nên không có tương tác xa H1-H5 và H1-H6
Hình 2.7: Phổ NOESY của N3F1
Trên phổ NOESY của đồng phân 17b, do H1, H2 ở cùng mặt phẳng với hai nhóm CH25 và CH26 cho nên có tương tác xa H1-H5 và H2-H6
4 1
2
H 3
H
5
6
HO
N
7
N 8
N 9
14 13 12 10 CF113
OH HO
17a
35
Hình 2.8: Phổ NOESY của N3F2
Hình 2.9: Phổ MS của N3F1
36
Hình 2.10: Phổ MS của N3F2
Trên phổ -MS của N3F1 và N3F2 đều cho peak M/z = 378.0 ứng với [M.2H2O – 1H]-1 (Do phân tử nucleoside có phần đường nên dễ ngậm nước).
Với các dữ kiện phổ ở trên, cấu trúc của các dẫn xuất cyclobutane nucleoside đã được khẳng định.
37
Chương 3
Thực Nghiệm
Phương pháp chung: Phổ khối ESI-MS được ghi trên máy LC/MSD Agilent Series 1100. NMR được ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz. Đèn UV 400 W được sử dụng trong phản ứng quang hóa.
Hóa chất: Hóa chất dùng cho phản ứng mua của hãng Aldrich và Merck. Sắc ký cột sử dụng chất hấp phụ là Silica gel 60 (0.015-0.040 mm) for column chromatography của Merck. Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản đế nhôm tráng sẵn silica gel Merck 60 F254. Thuốc hiện màu là CeSO4, Dragendorff, và KMnO4.
Anhydride của acide 3,4-dichlorocyclobutane-1,2-dicarboxylic (2)
Trong một bình phản ứng quang hóa hình trụ 1 L, thêm vào dung dịch của anhydride maleic (45 g ; 0.46 mol) và dichloroethylene (39 mL ; 0.50 mol) trong AcOEt (900 mL). Hỗn hợp phản ứng được chiếu đèn tử ngoại trong 48 h bằng một
38
đèn UV 400 W. Dung môi được cất loại dưới áp suất giảm và sản phẩm thu được dưới dạng chất rắn màu trắng được dùng cho phản ứng tiếp theo không cần qua giai đoạn tinh chế.
Anhydride của acide cis-cyclobut-3-en-1,2-dicarboxylic (3)
Trong 1 bình phản ứng 2 L có trang bị máy khuấy từ và sinh hàn, có chứa toluen khan (600 mL), hợp chất anhydride dichloro (35 g ; 0.18 mol) trong dung dịch của anhydride acetic (213 mL ; 2.25 mol) được thêm vào trong điều kiện khí quyển trơ. Hỗn hợp phản ứng được đun tới 60 0C. Sau khi các chất được hòa tan hoàn toàn, bột Zn đã hoạt hóa (400 g, 6.1 mol) được thêm vào (Zn được hoạt hóa bằng cách rửa lần lượt 2 lần với dung dịch HCl 2%, 3 lần với nước cất, 2 lần với EtOH 95%, 1 lần với EtOH tuyệt đối, và cuối cùng là 2 lần với diethyl ether, sau đó được làm khô bằng cách hút chân không và bảo quản trong môi trường trơ). Hỗn hợp phản ứng được đun ở 90 0C trong 48 h. Hỗn hợp phản ứng được lọc khi còn ấm qua một lớp celite và Zn được rửa bằng toluen nóng. Dung dịch lọc được cô cạn dưới áp suất giảm, sau đó cất đồng thời với toluen được thực hiện 5 lần. Chất dầu thu được được cho vào 1 bình cầu 100 mL và hút chân không trong 1 ngày ở 40 0C.
Sản phẩm được kết tinh lại trong ether dưới dạng các tinh thể hình kim màu trắng (16.1 g ; 0.13 mol ; 72%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.42 (s, 2H), 4.04 (s, 2H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.3, 139.4, 47.9 ppm.
cis-3,4-bis(hydroxymethyl)cyclobut-1-en (4)
O O
O
39
Hỗn hợp của LiAlH4 (10 g ; 255 mmol) trong THF khan (150 mL) được làm lạnh về 0 0C. Trong điều kiện môi trường khí Argon, anhydride cyclobuten 3 (5.93 g; 47.8 mmol) trong dung dịch với THF khan (60 mL) được thêm vào bình phản ứng. Hỗn hợp này được đun hồi lưu trong 19 h và sau đó được làm lạnh về –10 0C trước khi thêm dung dịch KOH 2M (60 mL) để trung hòa tác nhân còn dư. Dung dịch phản ứng được đưa về nhiệt độ phòng, ether (125 mL) được thêm vào trước khi tiến hành lọc bằng phễu lọc xốp. Các muối kim loại được rửa nhiều lần bằng ether (100 mL) và CH2Cl2 (100 mL). Dung môi được cất loại dưới áp suất giảm, chất cặn thu được được hòa tan trong CH2Cl2 (125 mL), làm khô bằng Na2SO4, lọc và cô quay dưới áp suất thấp. Sản phẩm diol nhận được dưới dạng chất dầu không màu, tương đối tinh khiết (5.13 g, 44.9 mmol, 94%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 6.02 (s, 2H); 4.07 (s broad, 2H); 3.80 (dd, 2H, J = 11 and 4 Hz); 3.67 (dd, 2H, J = 10.5, 7 Hz); 3.21-3.17 (m, 2H) ppm.
(-)-[(1S,4R)-4-(Hydroxymethyl)-2-cyclobutenyl]methyl acetate (5)
Lipase Pseudomonas fluorescens (10 mg, 470 units) được thêm vào dung dịch của diol 4 (120 mg, 1.05 mmol) trong vinyl acetate (2.1 mL) ở -10 0C dưới khí quyển trơ. Tiến trỡnh phản ứng được theo dừi bằng TLC (CH2Cl2 : Et2O 7 : 3). Khi bắt đầu xuất hiện vết của sản phẩm diacetate trên bản mỏng (Rf = 0.83) (sau khoảng 16 h), dung dịch phản ứng được pha loãng bằng Et2O và lọc. Chất rắn được rửa với Et2O (3x4 mL) và các dịch lọc và rửa được gộp lại và cô đặc dưới áp suất thấp, cho
OH
OH
40
sản phẩm 5 dưới dạng chất dầu (163 mg, 1.05 mmol), tương đối tinh khiết. Sản phẩm có thể được tinh chế trên cột silica gel (159 mg, 1.02 mmol, 97%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 6.13 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.10 (d, 1H, J=3.0), 4.35 (dd, 1H, J = 11.5, 6.0 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 11.5, 9.0 Hz), 3.75 (d, 2H, J=7.5 Hz), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 170.7; 138.2; 137.5; 64.1; 62.2; 48.1; 44.5; 20.9.
(-)-[1S,4R)-4-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}-methyl)cyclobut-2-enyl]methyl acetate (6)
Hợp chất 5 (1.4 g, 8.97 mmol, 91.6 ee) được hòa tan trong 2.1 mL DMF. t- Butyldiphenylsilyl clorua (2.8 mL) và imidazole (737 mg) sau đó được thêm vào dung dịch trên. Hỗn hợp được khuấy qua đêm ở nhiệt độ phòng và nước (5 mL) được thêm vào. Sau khi chiết bằng diethyl ether (4 x 11 mL), pha hữu cơ được gộp lại, làm khan trên MgSO4, dung môi được cất loại dưới áp suất thấp và cặn thu được được tinh chế trên cột silica gel (n-hexane : ethyl acetate 95 : 5) cho sản phẩm dưới dạng một chất dầu không màu (3.35 g, 95%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.69-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 6.13 (d, 1H, J
= 2.5 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 11.0, 6.5 Hz), 4.23 (dd, 1H, J
= 11.0, 7.5 Hz), 3.79 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.24-3.17 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
(-)-[1S,4R)-4-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}-methyl)cyclobut-2-enyl]
methanol (7)
OH
OAc
41
Dung dịch NH3 trong methanol (7M, 161 mL) được thêm vào dung dịch của hợp chất acetate 6 (3.35 g, 8,5 mmol) trong methanol (80 mL) ở 0 0C. Hỗn hợp được khuấy trong 48 h ở nhiệt độ phòng. Sau khi cất loại các chất dễ bay hơi dưới áp suất thấp, tinh chế sản phẩm thu được trên cột siliga gel cho hợp chất 7 (2.58 g, 87%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.69 (dd, 4H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.45-7.39 (m, 6H), 6.04 (dd, 1H, J = 3.0, 0.5 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 3.0, 0.5 Hz), 3.82-3.76 (m, 5H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
(-)-((1S,4R)-4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2-enyl)methyl methanesulfonate (8)
Làm lạnh dung dịch của 7 (0.1 g; 0.284 mmol) và methanesulfonyl clorua (43.9 mg; 0.4 mmol, 1.4 eq) trong 2 mL ethyl acetate tới 0 0C và khuấy đều.
Triethylamin (57 mg; 2 eq) được nhỏ giọt dần dần vào hỗn hợp phản ứng.Sau đó khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng (25 0C) trong 1h để phản ứng kết thúc, kiểm tra lại bằng TLC. Sau đó thêm 3 ml H2O vào hỗn hợp phản ứng, khuấy rồi chiết bằng ethyl acetate (4x5 mL). Gộp phần hữu cơ và làm khan bằng Na2SO4. Sau đó loại dung môi dưới áp xuất thấp. Cặn thu được được tinh chế bằng cột silica gel (n-hexane : ethyl acetate 4 : 1). Sản phẩm thu được dưới dạng chất rắn màu trắng với hiệu suất 85%.
42
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.66 (dd, 4H, J = 6.0 and 2.0 Hz);
7.44-7.38 (m, 6H), 6.18 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.57 (dd, 1H, J = 9.5, 6.5 Hz); 4.38 (dd, 1H, J = 9.5, 8.0 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 11.5, 6.0 Hz); 3.75 (dd, 1H, J = 11.5, 8.0 Hz), 3.84-3.30 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
(-)-(((1R,4S)-4-(azidomethyl)cyclobut-2-enyl)methoxy)(tert- butyl)diphenylsilane (1)
Natri azide (83 mg; 1.28 mmol) được thêm vào dung dịch của mesylate 8 (0.274 g; 0.64 mmol) trong 5 mL DMF môi trường khí trơ. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở 60 0C trong 9h. Phản ứng được theo dừi bằng TLC. Sau khi phản ứng kết thúc, 5 mL H2O được thêm vào và hỗn hợp được chiết ethyl acetate (4x5 mL). Các phần hữu cơ được gộp lại và làm khan bằng Na2SO4. Sau đó loại dung môi dưới áp suất thấp. Tinh chế cặn thu được bằng cột silica gel. Sản phẩm thu được dưới dạng dầu không màu với hiệu suất 82% (0.183 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.68-7.66 (m, 4H); 7.46-7.38 (m, 6H); 6.22 (d, 1H, J=2.5 Hz); 6.08 (d, 1H, J=2.5 Hz); 3.83-3.75 (m, 2H); 3.62 (dd, 1H, J=12.0 and 6.0 Hz); 3.41 (dd, 1H, J=12.0 and 8.5 Hz); 3.23-3.17 ( m, 2H); 1.05 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 138.5; 138,4; 135.6 (5C?); 133.7; 133,6; 129.7 (2C); 127.7 (3C); 63.6; 52.0; 48.0; 45.0; 26.9 (3C); 19.2.
MS m/z = 399 (M+Na)+
Tổng hợp một số alkyne đầu mạch
OTBDPS
OMs
OTBDPS
N3
43 tert-butyldiphenyl(prop-2-yn-1-yloxy)silane
Propargyl ancol (1 eq) trong DMF được thêm vào t-butyldiphenylsilyl clorua (1.5 eq) và imidazole (2 eq). Hỗn hợp được khuấy qua đêm ở nhiệt độ phòng và nước được thêm vào. Sau khi chiết bằng diethyl ether (4 lần), pha hữu cơ được gộp lại, làm khan trên Na2SO4, dung môi được cất loại dưới áp suất thấp và cặn thu được được tinh chế trên cột silica gel (n-hexane/ethyl acetate : 95/5) cho sản phẩm dưới dạng một chất rắn màu trắng (93%).
benzyl propiolate
Br
COOH
+ Et3N
EtOAc
O O
Dung dịch của Acide propiolic (1.1 eq) trong ethyl acetate và làm lạnh xuống 10 0C, sau đó triethyl amin (1.1 eq) được thêm vào dung dịch và khuấy đều. Sau 5 phút, benzyl bromua (1 eq) được thêm từ từ vào hỗn hợp phản ứng. Sau khi thêm benzyl bromua xong, hỗn hợp phản ứng được nâng lên nhiệt độ phòng và khuấy thêm 1h. Khi phản ứng kết thúc (kiểm tra bằng TLC), hỗn hợp phản ứng được pha loãng bằng ethyl acetate và rửa 2 lần bằng nước cất. Pha hữu cơ thu được được làm khan bằng Na2SO4 và cô dung môi dưới áp suất thấp. Phần cặn được tinh chế lại bằng cột silica gel. Sản phẩm thu được dưới dạng dầu không màu với hiệu suất 78%.
1-(2,5-difluorobenzyl)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperazine
44
Cl
HN N
+ Na2CO3
F
F
N N F
F CH2Cl2
Hợp chất piperazin có một nhóm thế N- (1 eq) được hòa tan trong dichloromethane và làm lạnh xuống 10 0C. Natri carbonate (4 eq) được thêm vào hỗn hợp phản ứng đồng thời khuấy mạnh. Sau đó nhỏ từ từ propargyl clorua (1.2 eq) trong dichloromethane vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp phản ứng được khấy tiếp ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Sau khi kết thúc phản ứng (kiểm tra bằng TLC), nước được thêm vào và chiết 3 lần bằng dichlorometane. Phần hữu cơ được gộp lại và làm khan bằng Na2SO4 sau đó loại dung môi ở áp suất thấp. Tinh chế phần cặn bằng cột silica gel. Sản phẩm thu được dưới dạng dầu màu trắng với hiệu suất 68%.
Qui trình chung cho phản ứng cộng hợp đóng vòng Huisgen giữa azide và alkyne với xúc tác Cu(I)
Azide (1 eq, 0.3 g), alkyne (1.2 eq) được hòa tan vào 2 mL t-BuOH và khuấy đều. 200-mol % NaAsb (hòa tan trong 1 mL H2O) và 20 mol-% CuSO4.5H2O (hòa tan trong 1 mL H2O) được thêm lần lượt vào hỗn phản ứng trong điều kiện khí Ar.
Khuấy hỗn hợp phản ứng qua đờm. Theo dừi phản ứng bằng TLC. Khi phản ứng kết thúc, 5 mL NH4OH được thêm vào hỗn hợp phản ứng, sau đó hỗn hợp được chiết bằng ethyl acetate (4x2 mL). Các phần hữu cơ được gộp lại và làm khô bằng Na2SO4. Sau đó loại dung môi dưới áp suất thấp và tinh chế cặn thu được bằng cột silica gel.
Qui trình chung cho phản ứng dihydroxy hóa nối đôi của dẫn xuất cyclobutene với N-methylmorphine N-Oxide/OsO4
45
NMO (1.5 eq) và OsO4 (2 mol-%) được thêm vào dung dịch của dẫn xuất cyclobutene (1 eq) trong hỗn hợp THF : H2O 10 : 1. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phũng (25 0C) trong 4 h. Theo dừi phản ứng bằng TLC.Khi phản ứng kết thúc, làm lạnh hỗn hợp phản ứng và thêm vào mL dung dịch NaHSO3 20%. Sau đó chiết bằng ethyl acetate (4x mL), gom các phần hữu cơ và làm khô bằng Na2SO4. Phần cặn (gồm có 2 đồng phân) được chuyển qua phản ứng tiếp theo để tách nhóm bảo vệ TBDPS.
Qui trình chung cho phản ứng loại nhóm bảo vệ TBDPS
Desilylation: dung dịch của chất cần loại nhóm bảo vệ trong THF được thêm TBAF (1.5 eq) ở 25 0C. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng (25 0C) trong 30 phỳt. Theo dừi phản ứng bằng TLC. Sau khi phản ứng kết thỳc, dung dịch NH4Cl được thêm vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp sau đó được chiết bằng ethyl acetate (4x mL) . Gộp các phần hữu cơ và làm khô bằng Na2SO4 và loại dung môi dưới áp xuất thấp. Phần cặn được tinh chế bằng cột silica gel, thu được hai đồng phân (ở dạng rắn hoặc dầu).
1-(((1S,4R)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl)methyl)-1H-1,2,3- triazole-4-carboxamide
46
Ester 15a (15b) (40 mg, 0.12 mmol) được hòa tan trong 2 mL methanol và làm lạnh xuống 0 0C. Thêm vào hỗn hợp phản ứng 5 mL dung dịch NH3 bão hòa trong methanol. Hỗn hợp phản ứng sau đó được khuấy qua đêm ở nhiệt độ phòng.
Sau khi phản ứng kết thúc (kiểm tra phản ứng bằng bản mỏng), hỗn hợp sau phản ứng được loại dung môi ở áp suất thấp. Phần cặn được tinh chế bằng cột silica gel.
Sản phẩm thu được dưới dạng chất rắn màu trắng với hiệu suất 87% (25 mg).
4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-1-(((1S,4R)-4-((tert-
butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2-enyl)methyl)-1H-1,2,3-triazole (9)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.70-7.66 (m, 8H), 7.46-7.37 (m, 12H), 7.33 (s, 1H), 6.06 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H); 4.77 (dd, J = 13.5, h Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J
= 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 1.09 (s, 18H).
(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)-4-((4-(hydroxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)cyclo butane-1,2-diol (14a)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.64 (m, 3H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.92 (qd, J = 11, 7 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.76 – 2.64 (m, 1H).
TBDPSO N
N N
OTBDPS
HO N
N N
OH HO OH
47
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 148.76, 124.54, 70.50, 69.00, 59.22, 56.48, 47.39, 43.50, 39.95.
(1S,2R,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)-4-((4-(hydroxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)cyclo butane-1,2-diol (14b)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 4.73 – 4.64 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.77 (qd, J = 11.0, 6.0 Hz, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 149.00, 124.17, 70.94, 70.87, 60.72, 56.54, 45.18, 44.45.
Benzyl 1-(((1S,4R)-4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2- enyl)methyl)-1H-1,2,3-triazole -4-carboxylate (10)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 4H), 7.50 – 7.31 (m, 11H), 6.07 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 10.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.60; 139.87; 138.65; 137.66; 135.66 (2C); 135.52 (2C); 133.26; 133.18; 129.86; 129.85; 128.58; 128.55; 128.40; 127.80 (4C); 127.51;
66.78; 63.31; 51.39; 47.56; 45.27; 26.92 (3C); 19.21.
Benzyl 1-(((1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl)methyl)- 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (15a)
HO N
N N
OH HO OH
N N N
O O TBDPSO
48
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.85 (trùng peak dung môi, 1H), 4.73 (dd, J
= 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.37 – 4.34 (m, 1H), 4.30 – 4.28 (m, 1H), 3.91 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.94 – 2.90 (m, 1H), 2.69 – 2.66 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 161.85, 140.16, 137.18, 130.23, 129.60 (2C), 129.45 (2C), 129.41, 70.11, 69.23, 67.70, 59.16, 48.03, 43.13, 39.95.
Benzyl 1-(((1S,2S,3R,4R)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl)methyl)- 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (15b)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 – 7.35 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.23 – 4.14 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 1H), 2.51 – 2.39 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 161.79, 140.36, 137.15, 129.75, 129.56 (2C), 129.41 (2C), 129.37, 70.83, 67.68, 60.65, 50.96, 45.06, 44.21.
1-(((1S,4R)-4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2-enyl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl) phenyl)-1H-1,2,3-triazole (11)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.79 (s, 1H);
7.68-7.66 (m, 5H); 7.59-7.53 (m, 2H); 7.46- 7.43 (m, 2H); 7.41-7.38 (m, 5H); 6.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 4.86 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz,1H); 4.55 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H); 3.90 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H); 3.80
N
N N CF3 TBDPSO
49
(dd, J=11.0, 8.0 Hz, 1H); 3.57-3.53 ( m, 1H);
3.30-3.27 (m , 1H); 1.05 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 146.35; 138.51; 138.03; 135.61 (2C); 135.55 (2C);
133.37; 133.24; 131.57; 131.38; 129.88; 129.86; 129.33; 128.86; 127.81 (4C);
125.16; 124.64; 122.97; 122.49; 122.46; 120.152; 63.43; 51.20; 47.65; 45.52; 26.95 (3C); 19.27
(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)-4-((4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl)methyl ) cyclobutane-1,2-diol (17a)
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.79 – 3.57 (m, 2H), 2.94 – 2.72 (m, 1H), 2.58 – 2.40 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 144.52, 132.04, 130.06, 129.61 (q, J = 32 Hz), 128.84, 125.22, 124.10, 122.41, 121.32, 68.36, 67.68, 57.32, 46.33, 41.63, 38.38 (1S,2R,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)-4-((4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl)methyl) cyclobutane-1,2-diol (17b)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 4.0, 3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J
= 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.26 – 4.15 (m, 2H), 3.80 (qd, J
= 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.08 – 2.93 (m, 1H), 2.56 – 2.36 (m, 1H).
N
N N CF3 HO
HO OH
N
N N CF3 HO
HO OH
50
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 147.50, 133.22, 132.57 (q, J = 32.2 Hz), 131.04, 130.32, 126.82, 125.85 (d, J = 3.7 Hz), 123.36, 123.21, 71.19, 71.06, 60.92, 50.99, 45.37, 44.61.
1-(((1S,4R)-4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2-enyl)methyl)-4- (3,5-difluorophenyl)-1H-1,2,3-triazole (12)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.63 ( s, 1H);
7.60-7.58 (m, 4H); 7.37-7.35 (m, 2H); 7.33-7.31 (m, 4H); 7.25-7.23 (m, 2H); 6.70-6.67 (m, 1H);
6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H);
4.77 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H); 3.82 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H); 3.73 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H); 3.47-3.45 (m , 1H); 3.20-3.18 ( m, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 164.33 (d, J = 13 Hz); 162.36 (d, J = 13.25 Hz);
145.68; 138.51; 137.90; 135.57 (2C); 135.54 (2C); 133.85; 133.32; 133.18; 129.86 (2C); 127.79 (4C); 120.4; 108.54 (d, J = 6.5 Hz); 108.34 (d, J = 6 Hz); 103.16 (t, J
= 25 Hz); 63.36; 51.16; 47.61; 45.47; 26.91 (3C); 19.23.
(1S,2R,3S,4R)-3-((4-(3,5-difluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-4- (hydroxymethyl)cyclo butane-1,2-diol (18a)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 7.0, 5.5, 1.5 Hz, 1H), 4.34 (td, J
= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 2H), 3.02 – 2.91 (m, 1H), 2.78 – 2.67 (m, 1H).
NN N
F F TBDPSO
N N N
F F HO
HO OH
51
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 165.93 (d, J = 13.0 Hz), 163.97 (d, J = 13.5 Hz), 146.44, 135.52, 123.81, 109.38 (d, J = 6.6 Hz), 109.22 (d, J = 6.6 Hz), 103.93 (t, J = 26.0 Hz), 70.41, 69.14, 59.23, 47.76, 43.41, 39.96.
(1R,2S,3S,4R)-3-((4-(3,5-difluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-4- (hydroxymethyl)cyclo butane-1,2-diol (18b)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.23 – 4.13 (m, 2H), 3.80 (qd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.49 – 2.38 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 165.91 (d, J = 13.3 Hz), 163.95 (d, J = 13.3 Hz), 146.66 (s), 135.45 (s), 123.38 (s), 109.41 (d, J = 6.6 Hz), 109.25 (d, J = 6.6 Hz), 103.97 (t, J = 25.9 Hz), 70.97 (s), 70.87 (s), 60.71 (s), 50.79 (s), 45.15 (s), 44.37 (s).
1-((1-(((1S,4R)-4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)cyclobut-2-enyl)methyl)- 1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-4-(2,5-difluorobenzyl)piperazine (13)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.66-7.64 (m, 4H);
7.45-7.42 (m, 3H); 7.40-7.37 (m, 4H); 7.12-7.08 (m, 1H); 6.98-6.93 (m, 1H); 9.91-9.87 (m, 1H);
8.08 (d, 1H, J = 2.5 Hz, 1H); 6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 4.77 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H); 4.44 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H); 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 1H); 3.86 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H); 3.76 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H); 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H); 3.67 (s, 2H);
3.55 (s. 2H); 3.48-3.44 (m, 1H); 3.26-3.22 (m, 1H);
2.53 (broad, 8H); 1.07 (s, 9H).
NN N TBDPSO
N N
F F N
N N
F F HO
HO OH
52
(1S,2R,3S,4R)-3-((4-((4-(2,5-difluorobenzyl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl)methyl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutane-1,2-diol (19a)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 1H), 7.06 – 6.98 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.37 – 4.33 (m, 1H), 4.31 – 4.26 (m, 1H), 3.94 – 3.86 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.92 – 2.84 (m, 1H), 2.77 – 2.37 (m, 9H overlap).
(1R,2S,3S,4R)-3-((4-((4-(2,5-difluorobenzyl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl)methyl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutane-1,2-diol (19b)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 7.19- 7.11 (m, 1H), 7.09 (td, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.08- 7.0 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.57 (s broad, 8H), 2.41 – 2.33 (m, 1H).
NN N HO
N N HO OH
F F
N N N HO
N N HO OH
F F
53