5. CÁC GIẢ THIÊT VỀ CÁC YẾU TỐ KHỞI PHÁT DẬYTHÌ
5.1.Yếu tố di truyền
Dậy thì là quá trình phát triển ñã ñược chương trình hóa nghiêm ngặt từ giai
ñoạn ñầu tiên của cuộc ñời, từ trong bào thai, mà yếu tố di truyền có vai trò xác
ñịnh. Chương trình hóa có tính di truyền này ñã xác ñịnh vai trò kiểm soát và ñiều chỉnh các hoạt ñộng sự bài tiết LHRH của vùng dưới ñồi, FSH-LH của tuyến yên và hormon steroid của tuyến sinh dục, cũng như hoạt ñộng của các hormon sinh dục ở tế bào ñích do hoạt ñộng cảm ứng và ñiều hòa của các thụ thểñặc hiệụ
Một trong những yếu tố làm khởi phát sự bài tiết LHRH là gien KiSS -1 hay còn ñược gọi là gien GPR54. KiSS-1 xuất hiện ñầu tiên ở vùng dưới ñồị KiSS-1 mã tổng hợp hormon kissepeptin, hormon này liên kết tự nhiên với thụ thể GPR54 (G Protein-Coupled Receptor- thụ thể kết hợp với protein G). GPR54- xuất hiện
ñầu tiên ở não, tuyến yên, bánh nhaụ
Ngày nay, hormon Kisspeptin ñược xác ñịnh là yếu tố di truyền khởi ñộng hiện tượng dậy thì do làm tăng tiết hormon LHRH , làm khởi phát quá trình dậy thì [41], [42].
5.2. Sự bài tiết có xung của GnRH
Sự “tỉnh giấc ” của trung tâm dưới ñồi hay “gonadostat ”, có cơ chế hãy còn rất bí ẩn, ñược biểu hiện bằng sự bài tiết có xung theo nhịp ( pulsatilite) của GnRH, tác ñộng ñến các hormon hướng sinh dục của tuyến yên, kích thích phát triển cơ
quan sinh dục và sự bài tiết hormon steroid sinh dục với các nồng ñộ tương ứng theo giai ñoạn dậy thì.
Sự bài tiết theo nhịp tiết có xung của GnRH (Gonadotrophin-Realising Hormon) ñược coi như “ hòn ñá thử vàng - la pierre de touché ” biểu hiện sự
trưởng thành của trung tâm vùng dưới ñồị Một trong những cơ chế thần kinh - nội tiết quan trọng xác ñịnh bắt ñầu dậy thì là tăng tần suất kích thích tiết có xung của GnRH lên tuyến yên.
Những nghiên cứu ñều nhận thấy các thay ñổi hormon ñặc trưng cho dậy thì xảy ra tiếp theo một sự tăng ngưỡng nhạy cảm với hormon sinh dục của một trung tâm vùng dưới ñồi ñiều hòa bài tiết hormon hướng sinh dục gọi là “ gonadotstat ”.
Trung tâm này ñặc biêt nhạy cảm với ñiều hòa ngược ức chế “ feedback âm tính ” do các hormon sinh dục Estrogen và Testosteron nồng ñộ thấp lưu hành trong huyết thanh ở giai ñoạn trẻ nhỏ. Các hormon steroid sinh dục có tác dụng ức chế tiết hormon hướng sinh dục trong giai ñoạn “ tạm nghỉ” tối ña từ 4 - 9 tuổi [30], [37],[ 40], [44]. Do ñó, trong giai ñoạn này, nồng ñộ các hormon hướng sinh dục và hormon steroid sinh dục ở mức ñộ rất thấp. Ngày nay với phương pháp ñịnh lượng siêu nhạy, người ta ñã tìm ra ñược sự bài tiết có xung của hormon hướng sinh dục, nhưng ở biên ñộ thấp ( xem 3.1.2).
Gần ñến tuổi dậy thì, sự nhạy cảm của trung tâm giảm dần dưới tác ñộng của hệ thống thần kinh trung ương, vùng dưới ñồi tăng tiết nhanh chóng LHRH , kích thích giải phóng các hormon hướng sinh dục, tiếp ñến các hormon steroid sinh dục gây ra các thay ñổi ñặc trưng cho dậy thì.
Như vậy, một cân bằng mới ñã ñược thiết lập mà ngưỡng nhạy cảm từ từ ở
mức cao hơn. Hoạt ñộng ñiều hòa ngược kích thích “ feedback dương ” ở nữ ñạt mức tối ña ở vào giữa thời kỳ dậy thì do cần phải có ñủ các ñiều kiện cần thiết :
+ Nang trứng phải có kích thước nhất ñịnh ñể tiết ra Estrogen với nồng ñộ ñể có tác dụng kích thích ngược.
+ Tuyến yên phải có sự nhạy cảm cần thiết với LHRH và tiết ra nồng ñộ LH thích hợp.
+ Sau cùng, vùng dưới ñồi cần có ñủ khả năng ñể sản xuất và giải phóng nhanh chóng GnRH ñủñể kích thích tuyến yên hoạt ñộng.
Các ñiều kiện này chỉ có thể phát triển ñầy ñủ trong tiến trình dậy thì. Do
ñó, cơ chế ñiều hòa ngược kích thích “ feedback dương” không tìm thấy ở trẻ gái tiền dậy thì hay ở giai ñoạn ñầu dậy thì.
Trong 2 năm ñầu, chu kỳ kinh nguyệt không có rụng trứng chiếm ñến 55-90 % Sau 5 năm chỉ có 20% không có rụng trứng. Tuy nhiên, nhiều các trẻ gái hoàn tòan có khả năng mang thai vào giữa thời kỳ dậy thì , trước khi có sự trưởng thành hoàn toàn về thể chất [40], [44]
5.3. Vai trò của não bộ và hệ thần kinh trung ương trong dậy thì
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng ñến sự kiểm soát bài tiết hormon hướng sinh dục. Các chất dẫn truyền của hệ thống thần kinh trung ương có tầm quan trọng lớn,
ñặc biệt là tác dụng kích thích của Noradrenalin, và vai trò ức chế của GABA, Dopamin ñối với hormon hướng sinh dục. Trong khi ñó vai trò của các Serotonin và Melatonin và sựñiều hòa của trung tâm “gonadostat” chưa rõ ràng.
Các neuron tiết GABA gây ức chế giải phóng GnRH ở giai ñoạn tiền dậy thì. Trong các thí nghiệm trên ñộng vật sau gây chẹn các thụ thể GABA bằng các dược chất các nhà nghiên cứu ñã nhận thấy có sự thúc ñẩy dậy thì tăng tốc. Các GABA gây ức chế các hệ thống thần kinh kích thích ñược kết nối bằng các synape với các neuron tiết GnRH. Inhibin gây ức chế ngược ñối vói FSH ( xem 3.5.). Leptin là
một trong những hormon báo hiệu khởi phát dậy thì ( xem 3.8). Hoạt ñộng của hệ
thống thần kinh trung ương với sự khởi phát dậy thì không chỉ giới hạn ở trục vùng dưới ñồi – tuyến yên mà có cảở các cấu trúc khác như hồi hải mã , hạnh nhân cũng tham gia vào các kích thích ñầu tiên giải phóng hormon hướng sinh dục [22], [30], [37], [44].
6. KẾT LUẬN
Qua các công trình nghiên cứu của nhiều tác giả trong nước và ngoài nước
ñã công bố, chúng tôi có thể tóm tắt các nét chính như sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
6.1. Về các ñặc ñiểm sinh học trong tiến trình dậy thì ở trẻ em 6.1.1. Biến ñổi dậy thì ở trẻ gái
Dấu hiệu dậy thì ñầu tiên là tuyến vú xuất hiện với sự bắt ñầu ñỉnh tăng trưởng dậy thì ở lứa tuổi trung bình là 10 tuổị Lông mu xuất hiện sau ñó, và muộn hơn nữa là lông nách.ðỉnh tăng trưởng ñạt ñược ở giai ñoạn 4 của dậy thì với tốc ñộ tăng trưởng tối ña, ngay trước khi xuất hiện kinh nguyệt.
Chiều cao tăng thêm khoảng 20 cm ở trẻ gái từ 10 ñến 14 tuổi Dấu hiệu dậy thì hoàn toàn là xuất hiện kinh nguyệt.
6.1.2. Biến ñổi dậy thì ở trẻ trai
Dấu hiệu ñầu tiên của dậy thì ở trẻ trai là tăng thể tích tinh hoàn > 4ml hay kích thước chiều dọc của tinh hoàn dài hơn 2,5cm xuất hiện muộn hơn tuổi dậy thì trung bình của trẻ gái là 6 tháng. Dương vật tăng nhanh kích thước. Lông mu xuất hiện khoảng 6 tháng saụ Lông nách xuất hiện muộn hơn, lông có thể xuất hiện ở ngực và mặt vào giai ñoạn 4, 5.
ðỉnh tăng trưởng thường ñạt ñược tương ñương giai ñoạn 4 của dậy thì. Ở trẻ trai từ 12 ñến 16 tuổi, chiều cao tăng thêm khoảng 25 cm.
Xuất tinh là dấu hiệu dậy thì hoàn toàn.
6.2. Về biến ñổi hormone trong tiến trình dậy thì ở trẻ em 6.2.1. Biến ñổi hormone vùng dưới ñồi
Khởi phát dậy thì ñược ñánh giá là thời ñiểm xác ñịnh ñược sự bài tiết có xung của các hormon hướng sinh dục GnRH (Gonadotrophin-realising hormon), kích thích sự bài tiết LH (Luteinizing Hormon) FSH (Follicle Stimulating Hormon).
6.2.2. Biến ñổi hormone của tuyến yên
Ở trẻ gái, FSH tăng dần từ 10 -11 tuổi và sẽ ñạt nồng ñộ cao nhất vào khoảng 1 năm trước khi tăng tiết LH.
FSH tác ñộng trên các tế bào hạt, bắt ñầu tiết Estrogen, các nang trứng trưởng thành hơn. FSH và Estradiol có tác dụng tương hỗ làm cho sự phân chia tế
bào rất mạnh cần thiết cho sự chín của nang trứng.
LH tăng muộn hơn nhưng nồng ñộ ñạt ñược dần cao hơn FSH ở giai ñoạn cuối dậy thì liên quan với chu kỳ kinh nguyệt. LH tác ñộng lên các thụ thể của các tế bào của lớp vỏ nang trứng, ñỉnh tiết của LH làm rụng trứng.
Ở trẻ trai, nồng ñộ FSH và LH tăng ngay từ giai ñoạn sớm của dậy thì, nồng
ñộ LH luôn cao hơn FSH.
FSH tác ñộng lên các thụ thể ñặc hiệu trên bề mặt tế bào Sertoli làm tăng khối ống sinh tinh và quá trình sinh tinh trùng.
LH tác ñộng ñến các thụ thể của các tế bào Leydig tổng hợp Testoteron, Dihydrotestosteron và các Androgen khác.
6.2.3. Biến ñổi của các hormone steroid sinh dục
Các Androgen
Các Androgen tự nhiên mạnh nhất là Testosteron và ∆5- Androstenediol. ∆4- Androstenediol, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat là DHEA-S.
Vào giai ñoạn tiền dậy thì, tuyến thượng thận ñã tăng cường sản xuất các Androgen. Trẻ gái 6-7 tuổi và trẻ trai 8-9 tuổi, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-S ñã tăng cao, trong khoảng 2 năm tiếp theo ∆4- Androstenediol tăng.
Trong thời kỳ dậy thì, ở trẻ trai tế bào Leydig của tinh hoàn sản xuất ra hornone steroid nam chủ yếu là Testosteron.
Là hormon sinh dục giữ vai trò kiểm soát và duy trì sự phát triển của các
ñặc tính sinh dục nam. Các Androgen còn có các tác ñộng khác làm cho hệ cơ phát triển , kích thích hoạt ñộng hệ thống enzyme ở gan, kích thích tạo hồng cầu, kích thích cốt hóa xương và ñĩa sụn ñầu xương. ðỉnh tăng trưởng bắt ñầu cùng với dấu hiệu dậy thì ñầu tiên.
Estrogen
Estrogen do tế bào nang của buồng trứng tiết rạ Estrogen làm xuất hiện các
ñặc tính sinh dục nữ, ñặc biệt ở tuyến vú và tử cung – âm ñạọ Estrogen còn tác
ñộng ñến sự phân bố mỡở các tổ chức và phát triển xương, tạo ra thể hình nữ. Sau tuổi dậy thì, Estrogen có tác ñộng làm dày lớp nội mạc tử cung, kích thích tạo thành và làm thay ñổi các chất nhầy ñể cho các tinh trùng có thể vào ñược bên trong, chuẩn bị cho tuyến yên tăng tiết LH ñạt ñỉnh khi rụng trứng.
Các tế bào lớp hạt và vỏ nang sau khi ñã thấm luttein lúc phóng noãn sẽ tiết ra Progesteron ở giai ñoạn hoàng thể. Progesteron giữ vai trò chủ yếu trong việc duy trì sự thụ thaị Trong giai ñoạn hoàng thể, tác dụng của Estrogen trên nội mạc tử cung ñược cân bằng bởi các tác dụng của Progesteron, chúng ức chế tác dụng gián phân của Estrogen và gây ra sự biệt hóa các tế bào tuyến với phản ứng màng rụng giả, tạo thuận lợi cho sự làm tổ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Phú ðạt (2002), Tuổi dậy thì trẻ em và một số yếu tố ảnh hưởng. Luận án tiến sĩ Y học, ðại học Y khoa Hà nộị
2. Nguyễn Phú ðạt , Cao quốc Việt (2000), “Tuổi dậy thì ở các vùng sinh thái miền bắc Việt nam’’, Kỷ yếu toàn văn công trình ngiên cứu khoa học Nội tiết và Chuyển hoá, Nhà xuất bản Y học Hà nội .
3. Phạm thị Minh ðức (1996), “ Sinh lý sinh sản ”, Sinh lý học tập 2,
Nhà xuất bản Y học.
4. Phạm thị Minh ðức (2000), “ Sự phát triển cơ thể và các hormone tham gia ñiều hòa phát triển cơ thể”, Chuyên ñề sinh lý học, Nhà xuất bản Y học.
5. Lê Nam Trà, Trần ðình Long ( 1997), “ Tăng trưởng ở trẻ em”,
ðặc ñiểm tăng trưởng người Việt nam, Chương trình khoa học công nghệ cấp nhà nước, KX 07- ðề tài KX.07-07, tr: 6-36.
6. Lê Nam Trà (2000), “ Tăng trưởng thể chất ở trẻ em”, Bài giảng Nhi khoa – tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr: 11-27.
7. Mai thế Trạch (1998), “ Tuyến yên”, “ Dậy thì”, Nội tiết học ñại cương,. Nhà xuất bản thành phố Hồ Chí Minh, tr: 106- 131, 452 - 464
8. Cao Quốc Việt (1997), “ Nội tiết và tăng trưởng”, Bàn về ñặc ñiểm tăng trưởng người Việt nam, Chương trình khoa học công nghệ cấp nhà nước, KX.07 – ðề tài KX.07-07, tr: 126-149.
Tiếng Anh
9. Ahmed ML, Ong KKL, Morrell DJ, Cox L, Drayer N, Perry L, Preece MA, Dunger DB (1999), “ Longitudinal study of leptin
concentrations during puberty: sex differences and relationships to
change in body composition’’, J Clin Endocrino Metab, 84,pp. 899 –
905
10.Andersson AM Juul A, Petersen JH, Muller J Groome NP Skakkebaek NE (1997), “ Serum inhibin B in healthy pubertal and
adolescent boys : relation to age, stage of puberty, and follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, and estradiol
levels”, J Clin Endocrinol Metab, 82, pp. 3976 – 3981.
11.Apter D, Cacciatore B, Alfthan H, Steman U-H (1989), “ Serum
luteinizing hormone concentrations incresea 100 fold in females from 7 years of age to adulhood, as measured by time – resolved
immunofluorometric assay ”, J Clin Endocrinol Metab, 68, pp. 53 - 57.
12. Boyar R, Finkelstein J, Roffwarg H, Kapen S, Weitzman E,
Hellam L (1972), “ Synchronization of augmented luteinizing
hormone secretion with sleep during puberty”, New Eng J Med, 287, pp. 582 – 586.
13. Brown DC, Stirling HF, Butler GE, Kelnar CJH, Wu FCW
(1996), “Defferenciation of normal male prepuberty and
hypogonadotrophic hypogonadism using an ultrasensitive luteinizing
14.Demir A, Voutilainen R, Juuls A, Dunkel L, Alfthan H, (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Skakkebaek Ne, Stenman UH (1996), “ Increse in first morning
voided urinary luteinizing hormne levels precedes the physical onset
of puberty”, J Clin Endocrinol Metab, 81, pp. 2963 – 2967.
15.Gucev ZS, Oh Y, Kelley KM, Rosenfeld RG (1996), “ Insulin-like
growth factor”, J Biol Chem, 271, pp. 1016–1021
16.Klein KO, Barron J, Colli MJ, McDonnel DP, Culter GB, Jr
(1994), “ Estrogen levels in childhood determined by an ultrasensitive
recombinant cell bioassay”, J Pediatr, 134, pp. 190 – 192.
17.Klein KO, Mericq V, Brown-Dowson JM, Larmore KA, Cabezas P, Cortinez A (1999), “Estrogen levels in girls with premature
thelarche compared with normal prepubertal girls as determined by an
ultrasensitive recombinant cell bioassay”, J Pediatr, 134, pp. 190 – 192.
18.Kubini K, Zachmann M, Albers N, Hiort O, Bettendorf M, Wolfle J, Bidlingmaier F, Klingmuller D (2000), “ Basal inhibin B and
testosteron response to human chorionic gonadotropin correlate in
prepubertal boys”, J Clino Endocrinol Metab, 85, pp. 134 – 138.
19.Mantzoros CS, Flier JC, Rogol AD (1997), “ Rising leptin levels
may signal the onset of puberty ”, J Clino Endocrinol Metab, 82, pp :1066 – 1070.
20.Marshall W.A, Tanner J.M (1969), “ Variations in the pattern of
pubertal changes in girls”, Arch Dis Child, 44, pp. 291 – 303.
21.Marshall W.A, Tanner J.M (1970), “ Variations in the pattern of
pubertal changes in boys”, Arch Dis Child , 45, pp. 13-23.
22.Muller ẸE (1995) “ Role of neurotransmitters and neuromodulators
Endocrinology, ( Third Ed.), de Groot LJ Edit. W.B Sauders company
( Philadelphia), pp. 178 – 191.
23.Johnston LB, Leger J, Savage MO, Clark AJL, Czernichow P
(1999), “ The insulin – like – growth factor – I (IGF1) gene in
individuals born small for gestational age (SGA)”, J Clin Endocrinol
Metab, 51, pp. 423 – 427.
24.Jones JI, Clemmons DR (1995), ” Insulin-like growth factors and
their binding proteins: Biological actions”, Endocr Rev, 16, pp :3–34
25.Lahlou C, Lassarre C, Binoux M (1996),“A proteolytic fragment of (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 that fails to bind IGFs inhibits the mitogenic effects of IGF-I and insulin”,
Endocrinology, 137, pp. 3206–3212
26.Lahlou N, Landais P, De Boissieu D, Bougneres PF (1997), “
Circulating leptin in normal children and during the dynamic phase of
juvenile obesity ”, Diabetes, 46, pp. 989 – 993.
27.Palmert MR, Randowick S, Boepple PA (1998), “ Leptin levels in
children with central precocious puberty”, J Clin Endocrinol Metab,
83, pp. 2260 – 2265.
28.Sadaf Farooqi, Teresia Wangensteen, Stephan Collins et colleg,