ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu: là 92 người bệnh động kinh với 97 lượt mang thai đến

khám chuyên khoa Thần kinh tại bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 10/2015 đến tháng 10/2020.

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Là bệnh nhân nữ đã được chẩn đoán động kinh trước khi mang thai, hiện đang có thai. Bệnh nhân và người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chẩn đoán động kinh

Chẩn đoán cơn động kinh dựa theo bảng phân loại cơn động kinh của ILAE 1981 (có tham khảo thêm bảng phân loại mới ILAE 2017), nghiên cứu chia thành: cơn động kinh toàn thể và cơn động kinh cục bộ (gồm cơn có co giật co cứng toàn thân thứ phát, cơn cục bộ có kèm suy giảm nhận thức, cơn cục bộ không kèm rối loạn ý thức).

Chẩn đoán bệnh động kinh dựa theo tiêu chuẩn của ILAE 2014, là một bệnh của não được xác định bởi bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây: (1) Có ít nhất hai cơn tự phát xảy ra cách nhau >24 giờ; (2) Có một cơn tự phát và khả năng tái phát các cơn tương tự (ít nhất 60%) xảy ra trong 10 năm tới; (3) Được chẩn đoán hội chứng động kinh.

Tiêu chuẩn chẩn đoán mang thai

Dựa vào xét nghiệm máu, xét nghiệm nước tiểu và siêu âm sản khoa:

Xét nghiệm máu: thời điểm lấy máu sớm nhất là 6 – 8 ngày sau khi thụ thai, nếu

kết quả nồng độ hCG trong máu > 25 mlU/ml thì kết luận bệnh nhân đã mang thai.

Xét nghiệm nước tiểu: để phát hiện sự hiện diện của nội tiết tố hCG, thường thử

sau 2 tuần tính từ thời điểm cuối cùng bệnh nhân có kinh, độ chính xác 97%.

Siêu âm sản khoa: có thể phát hiện có thai trong buồng tử cung (tối thiểu sau 7-

10 ngày chậm kinh).

Bệnh nhân có mắc phối hợp một số bệnh nội khoa toàn thân như: bệnh lý tuyến giáp, bệnh ung thư, bệnh tự miễn…

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Là nghiên cứu mô tả, theo dõi chùm ca bệnh. Các bệnh nhân sẽ được xếp vào 2 nhóm:

- Nhóm 1: Bệnh nhân bị động kinh mang thai đã được theo dõi và tư vấn lập kế hoạch mang thai bởi bác sỹ chuyên thần kinh trước và trong khi có thai (nhóm được tư vấn).

- Nhóm 2: Bệnh nhân động kinh đến khám tại chuyên khoa thần kinh sau khi đã có thai (nhóm không được tư vấn trước mang thai).

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

2.2.2.1.Cỡ mẫu nghiên cứu của mục tiêu 1

Cơng thức tính cỡ mẫu dựa vào quy mơ tổng thể:

  =

1 + 2 Trong đó:

n: kích thước mẫu cần xác định.

N: quy mô tổng thể (số sản phụ bị động kinh đến khám tại bệnh viện Bạch Mai trong thời gian 3 năm).

e: sai số cho phép, chọn giá trị mức phổ biến nhất là ±0.05.

Cách tính N dựa vào số sản phụ đến khám thai tại bệnh viện Bạch Mai trong thời gian 3 năm. Theo số liệu thống kê của bệnh viện Bạch Mai, số sản phụ đến khám tại bệnh viện trong thời gian 3 năm từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017 là 7686+7429+7799= 22914 bệnh nhân.

Ước tính tỉ lệ bệnh nhân bị động kinh trong số sản phụ là 0,5 %, nên suy ra N= 22914×0,5%=115 bệnh nhân. Do đó, cỡ mẫu tối thiểu đối với mục tiêu 1 là:

2.2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu của mục tiêu 2

Dựa trên cơng thức tính cỡ mẫu tối thiểu cho phân tích hồi quy có đánh giá mức độ phù hợp tổng quát của mơ hình là kiểm định F:

� = 50+8�

Trong đó:

m: là số lượng biến độc lập tham gia vào hồi quy.

Trong nghiên cứu này dự kiến m=4-6 nên cỡ mẫu tối thiểu đối với mục tiêu số 2 là 82-98 bệnh nhân.

2.2.3. Quy trình nghiên cứu

Chúng tơi sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu ghi đầy đủ các thông tin về tiền sử, bệnh sử, các dấu hiệu thăm khám lâm sàng thần kinh, nội khoa, sản khoa và các kết quả cận lâm sàng (phụ lục 2).

2.2.3.1.Nội dung nghiên cứu lâm sàng

Bệnh nhân ở nhóm 1(nhóm được tư vấn) được thăm khám và thu thập số liệu tối thiểu 2 lần trước mang thai, 3 lần trong thai kỳ và 1 lần sau đẻ.

Bệnh nhân ở nhóm 2 (không được tư vấn trước mang thai) được thăm khám và thu thập số liệu tối thiểu 1 lần trong thai kỳ và 1 lần sau đẻ.

Nội dung thăm khám lâm sàng bao gồm:

Hỏi bệnh

+ Khai thác tiền sử qua bệnh nhân và/hoặc qua người nhà bệnh nhân: Bệnh nhân được hỏi trực tiếp hoặc nghe người nhà mô tả lại với những đặc điểm phù hợp với tiêu chuẩn cơn động kinh, chú ý tiền sử, bệnh sử từ triệu chứng đầu tiên liên quan đến cơn động kinh (nhức đầu, chóng mặt, dị cảm …) các tiền sử của bản thân, gia đình có liên quan đến động kinh (tiền sử sốt cao co giật khi nhỏ, chấn thương sọ não, tai biến mạch não, u não, bệnh lý nhiễm khuẩn thần kinh).

- Thu thập thông tin về đặc điểm cơn, thời gian cơn động kinh, tần suất và diễn biến cơn động kinh.

- Thu thập thông tin về thuốc điều trị động kinh đã và đang sử dụng: loại thuốc, liều lượng dùng. Đánh giá mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân tại thời điểm thăm khám (dựa trên thang điểm Morisky bảng 2.1) [122].

Bảng 2.1. Thang điểm Morisky đánh giá sự tuân thủ điều trị thuốc (MMAS-8)

1. Bạn có thỉnh thoảng quên uống thuốc không? Có/Không (1)

2. Mọi người thỉnh thoảng khơng uống thuốc vì một vài lý do khác thay vì họ quên, trong 2 tuần trở lại đây, có ngày nào bạn như thế không? Có/Không (1) 3. Có bao giờ bạn giảm liều hoặc dừng thuốc điều trị vì bạn cảm thấy tệ hơn khi

dùng thuốc mà không thông báo với bác sỹ? Có/Không (1)

4. Khi đi du lịch hoặc công tác, bạn có thỉnh thoảng quên không mang thuốc theo? Có/Không (1)

5. Ngày hôm qua, bạn có uống đủ các loại thuốc của mình khơng?Khơng/Có (1) 6. Khi bạn cảm thấy rằng các triệu chứng về bệnh của mình đã được kiểm soát,

bạn có thỉnh thoảng bỏ thuốc không? Có/Không (1)

7. Việc phải uống thuốc hàng ngày có thể thực sự là điều không thoải mái với một vài người, bạn có bao giờ cảm thấy phiền nhiễu với việc phải tuân thủ điều trị không? Có/Không (1)

8. Tần suất khó khăn mà bạn gặp phải khi cần nhớ đến việc uống đủ các loại thuốc:

a) Chưa bao giờ (1) b) Hầu như không bao giờ (0)

c) Thỉnh thoảng (0) d) Thường xuyên (0)

e) Luôn luôn (0) Đánh giá : Dưới 6 điểm: không tuân thủ điều

trị 6-7 điểm: tuân thủ tương đối điều trị. 8 điểm: tuân thủ tuyệt đối điều trị

- Thu thập thơng tin về diễn biến quá trình mang thai và tiền sử sản khoa của bệnh nhân.

- Thu thập thông tin bằng cách gọi điện thoại hoặc hỏi trực tiếp bệnh nhân (hoặc người chăm sóc bệnh nhân) về diễn biến thai kỳ: quá trình chuyển dạ, hoạt động của cơn giật trong quá trình chuyển dạ, tuổi thai và cân nặng trẻ lúc sinh, tình trạng của trẻ lúc mới sinh và các dị tật bẩm sinh của trẻ được phát hiện; phương thức đẻ (đẻ mổ hay đẻ thường).

Khám bệnh

+ Thầy thuốc chứng kiến cơn (bác sỹ chuyên ngành thần kinh) hay xem lại video quay cơn co giật của bệnh nhân do người nhà ghi lại hoặc nghe bệnh nhân mô tả lại cơn co giật để từ đó phân loại cơn co giật trên lâm sàng (dựa vào bảng 1 và 2 phụ lục 1).

+ Khám phát hiện các dấu hiệu thần kinh khu trú. Khám vùng đầu, mặt, cổ.

Khám 12 đôi dây thần kinh sọ não. Khám vận động và trương lực cơ. Khám cảm giác

Khám dinh dưỡng, cơ tròn

Khám các rối loạn thần kinh thực vật. Khám tình trạng tâm lý, trí tuệ, ngơn ngữ + Khám toàn trạng về nội khoa

+ Khám về sản khoa

2.2.3.2.Quy trình tư vấn quản lý, thăm khám thần kinh và thu thập số liệu bệnh nhân động kinh trước, trong và sau quá trình mang thai (chi tiết tại bảng phụ lục 1)

Chúng tôi tiến hành thu thập số liệu tại các thời điểm sau:

- Tại thời điểm thăm khám trước mang thai (đối với các bệnh nhân được tư vấn và quản lý trước mang thai (nhóm1)

- Tại thời điểm thăm khám trong thai kỳ (nhóm 1 và nhóm 2)

- Tại thời điểm sau đẻ 4-12 tuần, khai thác thông tin qua gọi điện (bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân) hoặc hỏi trực tiếp khi bệnh nhân đến khám lại sau đẻ (nhóm 1 và nhóm 2).

- Thời điểm tư vấn: khi bệnh nhân trong độ tuổi sinh đẻ có ý định mang thai, khi bệnh nhân đến khám thần kinh thời gian trước mang thai tối thiểu 9 tháng.

- Số lần thăm khám: tối thiểu 3 tháng/lần.

- Người được tư vấn: bệnh nhân và người nhà đi cùng

- Người tư vấn: bác sỹ chuyên nghành thần kinh tại phòng khám thần kinh - Nội dung tư vấn dựa trên hướng dẫn chung của hiệp hội chống động kinh quốc tế

(bảng phụ lục 1) bao gồm cung cấp thơng tin đầy đủ về tình trạng bệnh, các thơng tin liên quan đến các yếu tố nguy cơ của bệnh động kinh và mang thai, tương tác thuốc động kinh với liệu pháp tránh thai; hướng điều trị và cách dùng thuốc kháng động kinh an toàn, lập kế hoạch mang thai và bổ sung acid folic sớm; đảm bảo giấc ngủ đầy đủ, tuân thủ uống thuốc và thăm khám y tế, giảm thiểu căng thẳng và có kiến thức về các yếu tố có khả năng kích hoạt cơn giật xảy ra.

Thu thập số liệu trong quá trình mang thai

- Số lần thăm khám: Tối thiểu 1 quý/lần, kết hợp với lịch khám của chuyên khoa Sản nhằm đảm bảo thuận tiện cho người bệnh.

- Người được tư vấn: bệnh nhân và người nhà đi cùng

- Người tư vấn: bác sỹ chuyên ngành thần kinh tại phòng khám thần kinh

- Nội dung tư vấn và thăm khám: Bổ sung acid folic; kiểm soát và chỉnh thuốc kháng động kinh, sàng lọc phát hiện dị tật bẩm sinh; phối hợp chuyên khoa Sản quản lý quá trình sinh con.

- Chỉnh liều điều trị thuốc điều trị trong thai kỳ cho người bệnh ở 2 quý sau của thai kỳ trong những trường hợp: (1) Bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng động kinh có độ thanh thải tăng nhiều trong thai kỳ (lamotrigine, levetiracetam và oxcarbazepine). (2) Cơn động kinh cục bộ toàn thể hóa hoặc cơn động kinh toàn thể co giật co cứng. (3) Việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân trước mang thai nhạy cảm với việc thay đổi liều thuốc điều trị. (4) Liều thuốc của bệnh nhân dùng trước mang thai là liều thấp nhất có hiệu quả [3].

Thu thập số liệu sau sinh

- Thời gian: sau đẻ 4-12 tuần

- Hình thức khai thác thơng tin: gọi điện thoại cho người bệnh hoặc người nhà; hoặc thăm hỏi trực tiếp khi người bệnh đến khám lại chuyên khoa thần kinh sau đẻ.

- Người được tư vấn: bệnh nhân và người nhà. - Người tư vấn: bác sỹ chuyên ngành thần kinh

- Nội dung tư vấn và thăm khám: điều chỉnh liều thuốc kháng động kinh; tư vấn chế độ nghỉ ngơi đầy đủ, đảm bảo giấc ngủ, phát hiện và điều trị trầm cảm, rối loạn tâm lý sau sinh, tư vấn nuôi con bằng sữa mẹ và các biện pháp phòng ngừa tai nạn cho trẻ sơ sinh.

- Giảm liều thuốc sau sinh về liều ban đầu trước mang thai dựa vào cơ chế chuyển hóa của thuốc: Với các thuốc chuyển hóa qua glucuronidase hoặc bài tiết qua thận như: lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, valproate, pregabalin, topiramate, gabapentin, vigabatrin, lacosamide cần giảm dần liều trong vòng 2-3 tuần sau sinh. Với các thuốc chuyển hóa qua hệ enzyme cytochrome P450 như: carbamazepine, perampanel, phenytoin, phenobarbital cần giảm dần liều chậm hơn, khoảng 6 tuần sau sinh.

2.2.3.3. Nội dung nghiên cứu cận lâm sàng

Bao gồm điện não đồ và cộng hưởng từ sọ não

Điện não đồ

Bệnh nhân được ghi điện não tại phòng ghi điện não của khoa Thần kinh bệnh viện Bạch Mai bằng máy điện não hãng Nihon Kohden.

* Tiến hành ghi:

Đặt điện cực theo sơ đồ 10/20 của Jasper.

Quy trình ghi điện não là quy trình thơng thường: thực hiện ghi theo 5 chương trình gồm 2 chương trình đơn cực và 3 chương trình lưỡng cực mỗi chương trình 40 giây.Thực hiện các nghiệm pháp bổ trợ (nghiệm pháp Berger, nghiệm pháp tăng thơng khí, nghiệm pháp kích thích ánh sáng).

*Đọc kết quả bản ghi điện não: là các bác sỹ có chứng chỉ đọc điện não, cơng tác tại

Phịng thăm dò chức năng Khoa Thần kinh bệnh viện Bạch Mai.

*Nội dung cần đánh giá trên bản ghi điện não: dựa trên tiêu chuẩn điện não ghi trong

các hoạt động nền cơ bản, các đáp ứng bình thường và bất thường với các nghiệm pháp kích thích, mơ tả các hoạt động bất thường trên điện não (vị trí xuất phát, xu hướng khu trú hay lan tỏa, các đặc điểm của hoạt động sóng bất thường về hình dạng sóng, biên độ, tần số, thời khoảng, thời điểm xuất hiện và biến mất) (bảng 3 phụ lục 1).

Tiêu chuẩn điện não đồ ngoài cơn động kinh [123],[124]

Phụ thuộc vào tần số các cơn động kinh: ở bệnh nhân bị động kinh thường xuyên các dấu hiệu biến đổi bệnh lý rõ, ngược lại nếu cơn chỉ lên một hoặc hai lần/ năm thì điện não đồ ngồi cơn của bệnh nhân có thể bình thường.

Các dạng hình ảnh kịch phát trên điện não đồ có giá trị là biến đổi đặc trưng của động kinh gồm: gai (nhọn) (20-70 ms), sóng nhọn (70-200 ms), sóng chậm delta, theta, các phức hợp nhọn - sóng, sóng nhọn - sóng chậm, đa nhọn - sóng.

Các hình ảnh kịch phát dạng động kinh trên điện não đồ cần thỏa mãn 4 trong 6 tiêu chuẩn:

1. Hình dạng gai/nhọn 2 hay 3 pha

2. Thời khoảng sóng khác với hoạt động nền (ngắn hoặc dài hơn) 3. Bất đối xứng: pha lên dốc hơn và pha xuống tù hơn, hay ngược lại 4. Sóng chậm theo sau

5. Hoạt động nền xung quanh bị xáo trộn

6. Phân bố hoạt động điện dạng lưỡng cực (dipole)

Tiêu chuẩn điện não trong cơn động kinh [123],[124] Các tiêu chuẩn cần thỏa mãn gồm:

1. Hoạt động dạng động kinh (IEDs) >2 chu kỳ/giây và/ hoặc:

2. Dạng điện não có tiến triển về thời gian –không gian (thay đổi về tần số, biên độ, hình dạng và vị trí), kéo dài vài giây (thường kéo dài hơn 10 giây).

3. Hai dạng EEG ngắn (dưới 10 giây): dạng giảm sút điện trở (electrodecrement) và hoạt động nhanh điện thế thấp (low voltage fast activity).

4. Electrographic hay co giật dưới lâm sàng (subclinical seizures): dạng điện não trong cơn không kèm theo biểu hiện lâm sàng.

Cộng hưởng từ sọ não

Các bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ sọ não bằng máy SIEMENS 1.5 Tesla của Trung tâm Chẩn đoán hình ảnh – Bệnh viện Bạch Mai theo protocol chẩn đoán động kinh (bảng 2.2 và bảng 2.3).

Kết quả được các bác sỹ chuyên về chẩn đoán hình ảnh học thần kinh đánh giá trên phim chụp nhằm xác định hình thái, kích thước và vị trí các bất thường đặc hiệu của từng loại tổn thương não là nguyên nhân gây động kinh.

Bảng 2.2. Protocol chụp MRI sọ động kinh ngoài thùy thái dương [30],[125]

Xung Độ dày lát cắt Hướng mặt cắt

T1 ≤3mm Axial và coronal

3D-T1 1 mm đẳng hướng 3D

FLAIR ≤3mm Axial và coronal góc

3D FLAIR 1 mm đẳng hướng 3D

DIR(3D) 1 mm 3D

DWI/ADC ≤3mm Axial

SWI hoặc T2** ≤3mm Axial

Bảng 2.3. Protocol chụp MRI sọ động kinh thùy thái dương [30],[125]

Xung Độ dày lát cắt Hướng mặt cắt Góc mặt cắt

3D-T1 1mm đẳng hướng 3D Mép trước-mép sau

T2/STIR ≤3mm Axial và coronal Vùng hải mã

FLAIR ≤3mm Axial và coronal Vùng hải mã

3D FLAIR 1mm đẳng hướng 3D Mép trước-mép sau

DWI/ADC ≤3mm Axial Vùng hải mã

2.2.4. Các biến số trong nghiên cứu

Bảng 2.4. Các biến số nghiên cứu đối với mục tiêu 1

Biến số Định nghĩa Loại biến Đơn vị

Tuổi Tuổi của bệnh nhân Định lượng Năm tuổi

Cân nặng Cân nặng của bệnh nhân Định lượng Kilogram

Chiều cao Chiều cao của bệnh nhân Định lượng Xen-ti-mét