CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.4. UNG THƯ BIỂU Mễ TUYẾN PHẾ QUẢN
1.4.1. Tần suất của UTBMTPQ
Từ những năm 80 của thế kỷ 20 bắt đầu xuất hiện quan niệm chia ung thư biểu mụ phổi thành 2 nhúm lớn là ung thư biểu mụ tế bào nhỏ chiếm khoảng (15%) và ung thư biểu mụ khụng tế bào nhỏ chiếm khoảng (85%) [8], [39]. Sự phõn chia này bắt nguồn từ thực tế lõm sàng là tất cả cỏc ung thư biểu mụ tế bào khụng nhỏ thớch hợp với điều trị bằng phẫu thuật, điều trị đớch, cũn cỏc ung thư biểu mụ tế bào nhỏ thỡ phần lớn thớch hợp với xạ trị hay húa trị. Theo Hiệp hội nghiờn cứu ung thư Mỹ (2016), cỏc tớp của UTP bao gồm: Ung thư biểu mụ tuyến chiếm (40%), ung thư biểu mụ vảy (30%), ung thư biểu mụ tế bào nhỏ (15%), ung thư biểu mụ tế bào lớn (10%), ung thư tế bào khỏc (5%) [5]. Tại Việt Nam, theo Phạm Nguyờn Cường (2015), trong 185 bệnh nhõn UTP tại Bệnh viện K và Bệnh viện Phổi Trung ương thỡ UTBMT chiếm 67,1% [40], Trần Văn Chương (2015), trong 273 trường hợp UTP tại Bệnh viện Bạch Mai: UTBMT chiếm 63,3% [41]. Trong cỏc tớp MBH của UTP thỡ UTBMT phức tạp nhất, cỏc đặc điểm lõm sàng, cận lõm sàng, yếu tố nguy cơ cũng cú sự khỏc biệt nhất định.
1.4.2. Lõm sàng, chẩn đoỏn hỡnh ảnh của UTBMTPQ
Đõy là loại ung thư phổi thường bắt nguồn từ cỏc mụ nằm ở vựng ngoại vi của phổi, tiến triển õm thầm, cỏc triệu chứng ở giai đoạn sớm hết sức nghốo nàn, cỏc triệu chứng xuất hiện rầm rộ ở giai đoạn muộn. UTBMT là loại phổ biến nhất của bệnh UTP ở phụ nữ trẻ dưới 45 tuổi, khụng hỳt thuốc, chủng tộc Chõu Á. UTBMT đó vươn lờn vị trớ hàng đầu trong cỏc tớp MBH của UTP mà trước đõy UTBMTBV chiếm tỷ lệ lớn. Người ta cho rằng, việc thờm đầu lọc
vào điều thuốc khiến khúi thuốc được hớt sõu hơn vào trong phổi dẫn đến ung thư biểu mụ tuyến [10],[42].
Triệu chứng lõm sàng bao gồm: Do vị trớ khối u ngoại vi hoặc phỏt
triển trờn nền tổn thương cũ nờn cỏc triệu chứng của UTBMT ớt gặp ho ra mỏu như UTBMV, UTBMTBN, trỏi lại gõy ho khan, đau ngực, đau vai, tràn dịch màng phổi, khú thở, xõm lấn thành ngực khi khối u lớn. Cỏc triệu chứng toàn thõn khỏ mơ hồ như mệt mỏi, sỳt cõn, ăn uống kộm. Chớnh vỡ vậy bệnh nhõn ớt chỳ ý, ớt gặp hội chứng cận u thần kinh nội tiết [43]. Theo Trần Văn Cường (2015), nghiờn cứu 63 bệnh nhõn UTBMT tại Trung tõm Hụ hấp – Bệnh viện Bạch Mai: 57,1% BN cú tiền sử hỳt thuốc, cỏc triệu chứng hụ hấp thường gặp: đau ngực (68,3%), ho khan (31,8%), ho khạc đờm (28,6%), hạch ngoại biờn (17,5%), đau xương khớp (6,4%), đau đầu (6,4%), hội chứng Pancoast-Tobias (6,4%) [44].
Chẩn đoàn hỡnh ảnh của UTBMT: Cỏc phương phỏp thăm dũ chẩn
đoỏn hỡnh ảnh như chụp X quang tim phổi thường quy, chụp CLVT lồng ngực biểu hiện hỡnh nốt đơn độc rất thường gặp ở ngoại vi, ranh giới khỏ rừ, hỡnh ảnh khỏc đỏm mờ, kớnh mờ, khối mờ, hỡnh ảnh khối u xõm lấn thành ngực ở giai đoạn muộn.
Hỡnh 1.7. Hỡnh ảnh nốt đơn độc phổi phải, trỏi của UTBMT [45]
Mật độ của nốt cú liờn quan với phõn tớp MBH của UTBMT. Theo Lee Hy và CS (2012), khi nghiờn cứu trờn 148 bệnh nhõn UTBMT cú biểu hiện nốt đơn độc tại phổi tương quan với phõn tớp MBH của UTBMT theo phõn
loại của IASLC/ATS/ERS 2011. Kết quả nhận thấy: 135 (91%) khối u nốt bỏn đặc, cỏc phõn nhúm mụ bệnh học bao gồm: ung thư biểu mụ tuyến dạng chựm nang (51%), lepidic (18%), dạng đặc (10%), UTBMT nhỳ (9%) [46]. Một nghiờn cứu của Hui-Di-Hu và CS (2013), trờn 188 bệnh nhõn cú dạng tổn thương nốt đơn độc tại phổi, cú 6 trường hợp UTBMT lepidic, 71 trường hợp UTBMT nang, 74 trường hợp ung thư tuyến nhỳ, 15 trường hợp UTBMT vi nhỳ, 22 trường hợp UTBMT đặc nhầy. Tỷ lệ di căn hạch 81,8% trong nhúm UTBMT đặc cao hơn so với cỏc phõn nhúm mụ bệnh học khỏc (p<0,01) [47].
1.4.3. Một số đột biến gen trong UTBMT liờn quan đến điều trị đớch
1.4.3.1. Đột biến EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Đột biến gen của yếu tố tăng trưởng biểu bỡ (EGFR) tyrosine kinase lần đầu tiờn được bỏo cỏo trong UTBMT vào năm 2004, thường được phỏt hiện ở khoảng 10-35% UTBMT tựy theo từng quốc gia, tại Hoa Kỳ đột biến này chiếm khoảng 15.0%. Tuy nhiờn ở cỏc nước Chõu Á theo nghiờn cứu PIONEER (2014), đột biến này cú thể lờn đến 62%, đặc biệt ở phụ nữ trẻ, khụng cú tiền sử hỳt thuốc [48]. Tại Việt Nam, nghiờn cứu của Phựng Quang Thịnh (2011): Tỷ lệ đột biến gen EGFR dương tớnh là 24%, đột biến này dương tớnh cao nhất ở tớp mụ bệnh học UTBMT tiểu phế quản phế nang (44,4%), sau đú là UTBM tuyến nhỳ (33,3%), cỏc phõn tớp UTBMT khỏc tỷ lệ EGFR dương tớnh thấp hơn [49]. Nghiờn cứu của Trung tõm nghiờn cứu Gen - Protein Đại học Y Hà Nội (2011), cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR của NSCLC là 26,2% [50]. Theo Nguyễn Minh Hà (2014), tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhõn UTBMT là 58,6% [51].
Đột biến gen EGFR xảy ra ở giai đoạn rất sớm và cú tỷ lệ cao trong UTPKTBN. Tất cả cỏc đột biến gõy hoạt húa EGFR đều thuộc vựng bỏm
adenosine triphosphate (ATP) của thụ thể tyrosine kinase, cũng đồng thời là vị trớ tương tỏc của cỏc loại thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR
TKIs) [52],[53]. Cỏc đột biến gen EGFR thuộc bốn exon 18-21, mó húa vựng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR luụn trong trạng thỏi hoạt húa khụng phụ thuộc vào phối tử, cú tỏc dụng tăng sự nhạy cảm của khối u hoặc giỳp khỏng lại cỏc EGFR TKIs. Những đột biến này được chia làm ba nhúm, trong đú, cỏc đột biến làm tăng tớnh nhạy cảm của khối u với EGFR TKIs chủ yếu thuộc hai nhúm I và II.
- Nhúm I gồm cỏc đột biến xúa đoạn ở exon 19, phổ biến nhất (khoảng 44%) là kiểu đột biến xúa từ vị trớ acid amin vị trớ 747-leucine tới acid amin vị trớ 749-acid glutamic (đột biến LREA).
- Nhúm II gồm cỏc đột biến thay thế một nucleotid làm thay đổi acid amin ở exon 18 và 21. Đột biến điểm thường gặp nhất (khoảng 41%) là đột biến ở exon 21 thay arginine bằng leucine tại codon 858 (đột biến L858R). Một số đột biến khỏc như đột biến thay thế glycine ở codon 719 thành serine 18 (G719S), thành alanine (G719A) hoặc thành cysteine (G719C) chiếm 4%; một số đột biến vụ nghĩa khỏc chiếm 6%.
- Nhúm III (5%) gồm cỏc đột biến lặp đoạn, thờm đoạn và đột biến điểm tại exon 20 gen EGFR. Exon 20 chứa hầu hết là cỏc đột biến làm cho tế bào UTP khỏng lại với thuốc điều trị đớch như đột biến điểm T790M, V769L, S768I và cỏc đột biến thờm đoạn. Tuy nhiờn, gần đõy cỏc nhà khoa học đó phỏt hiện ra một ngoại lệ, một đột biến thờm 4 acid amin tại exon 20, đột biến A763_Y764insFQEA, lại làm tăng tớnh nhạy cảm của tế bào UTP với thuốc điều trị đớch [54].
Cỏc đột biến này chỉ ra một tiờn lượng tốt hơn và dự đoỏn cho hiệu quả điều trị đớch với cỏc chất ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR TKIs)
như erlotinib, gefitinib và afatinib [55]. Trỏi lại, ở cỏc trường hợp ung thư phổi khụng tế bào nhỏ khụng cú cỏc đột biến trờn gen EGFR hoặc cú cỏc
đột biến cài ở exon 20 và đột biến c.2369C >T (T790M) làm giảm nhạy đối với cỏc thuốc EGFR TKIs [56].
1.4.3.2. Đột biến KRAS
Trong một thời gian đột biến KRAS được biết đến là đột biến thường
gặp nhất của UTBMT, khoảng 15-20%. Khỏc với đột biến EGFR hay gặp ở phụ nữ trẻ, chõu Á, khụng cú tiền sử hỳt thuốc thỡ đột biến KRAS lại xảy ra phổ biến hơn ở người da trắng, cú tiền sử hỳt thuốc. Đột biến KRAS mó húa một GTPase trọng lượng phõn tử thấp, là tớn hiệu thụng qua RAF và ERK khi GTP bị phụ thuộc. Mặc dự đột biến này gặp tần suất cao trong UTBMT và cỏc ung thư khỏc, tuy nhiờn khú cú thể khai thỏc trong điều trị đớch [57]. Cho đến nay, cú hơn 3000 đột biến điểm trờn gen KRAS đó được cụng bố. Trong đú, đột biến thường gặp nhất là đột biến thay thế nucleotid ở codon 12 (chiếm 82%) và codon 13 (chiếm 17%) ở exon 2 gen KRAS [58].
1.4.3.3. Dung hợp gen EML4-ALK
EML4-ALK, được mụ tả trong UTBMTPQ vào năm 2007, sự chuyển vị
ALK tyrosine kinase thường được phỏt hiện ở khoảng 3-7 % trong ung thư biểu mụ tuyến và thường xuất hiện ở những người khụng hỳt thuốc, bệnh nhõn trẻ tuổi. Trong ung thư phổi khụng tế bào nhỏ tiến triển, sự hiện diện của chuyển vị ALK làm tăng độ nhạy với cỏc thuốc ức chế ALK tyrosine kinase (ALK TKIs) như crizotinib và ceritinib trong điều trị đớch và cú thể kộo dài đỏng kể thời gian sống thờm của bệnh nhõn. Trỏi lại, cỏc đột biến ALK, như L1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, G1202R, S1206Y, G1269A làm tăng nhạy với cỏc HSP90 inhibitors nhưng lại làm giảm nhạy với crizotinib (một thuốc loại ALK/MET TKIs) [59].
1.5.3.4. Đột biến BRAF
Đột biến này, lần đầu tiờn được bỏo cỏo trong năm 2002 cú xu hướng xảy ra ở exon 11 và 15 của miền kinase [60]. Đột biến BRAF phỏt hiện 1-3% UTBMT, thường được thấy ở những người hỳt thuốc lỏ. Mặc dự vai trũ chớnh xỏc của đột biến BRAF trong sự phỏt triển của UTBMT vẫn cũn chưa rừ ràng, tuy nhiờn cú bằng chứng về lợi ớch điều trị đớch với đột biến V600E với một
chất ức chế BRAF, PLX4032 , đột biến BRAF ở vị trớ c.1415A>G (Y472C) làm tăng độ nhạy với dasatinib, c.1799T>A(V600E) làm tăng độ nhạy với cỏc BRAF inhibitors như dabrafenib [61].
1.4.3.5. Cỏc đột biến khỏc
- Sự khuếch đại MET: MET là một thụ thể của tyrosine kinase của yếu tố sinh trưởng tế bào gan (hepatocyte groth factor - HGF). Sự khuếch đại MET`(MET expression) gặp ở 2-4% UTBMT, cú tỏc dụng làm tăng độ nhạy đối với cỏc thuốc MET TKIs nhưng lại làm giảm đỏp ứng đối với cỏc thuốc EGFR TKIs [62].
- ROS1 chuyển vị : ROS1 là một tyrosine kinase thụ thể của gia đỡnh thụ thể insulin tỏc động như một gen gõy ung thư gặp ở khoảng 1- 2% UTBMT, hay gặp ở bệnh nhõn trẻ, khụng hỳt thuốc. Sự chuyển vị của ROS1 làm tăng độ nhạy với crizotinib (một loại ALK/MET/ROS1TKI), nhưng lại làm giảm nhạy với erlotinib/gefitinib (EGFR TKIs) [63].