CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN
7. Các bệnh liên quan đến thí nghiệm dinh dƣỡng trên chuột
7.1. Bệnh đái tháo đƣờng loại 2
Bệnh đái tháo đƣờng là một bệnh đặc trƣng bởi sự thiếu hụt insulin tƣơng đối hoặc tuyệt đối, dẫn đến t ng đƣờng huyết trong máu (King, 2012). Bệnh đái tháo đƣờng là một bệnh khó chữa và thƣờng gây ra những biến chứng nguy hiểm cho ngƣời bệnh. Biến chứng của bệnh bao gồm những bệnh ở các vi mạch (bệnh võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh) và bệnh ở các mạch máu lớn (còn gọi là bệnh tim mạch) (Cefalu, 2006). Có hai loại chính các bệnh đái tháo đƣờng: đái tháo đƣờng loại 1 và đái tháo đƣờng loại 2. Bệnh đái tháo đƣờng loại 1 là do sự phá hủy tự miễn dịch của các tế bào beta sản xuất insulin và bệnh đái tháo đƣờng loại 2 là do sự kháng insulin kết hợp với sự phá hủy của tế bào beta (King, 2012).
Bệnh đái tháo đƣờng đƣờng với những biến chứng về bệnh tim mạch đã đƣợc nghiên cứu trên mơ hình nhiều lồi động vật khác nhau nhằm tìm hiểu cơ chế phát sinh bệnh, nghiên cứu về hệ protein của huyết thanh (proteomics), tìm những dấu ấn phục vụ cơng tác chuẩn đốn sớm, xác định khả n ng chữa trị của một số loại thuốc mới đƣợc sản xuất (Chougale và cộng sự, 2011). Trên thế giới đã xuất hiện nhiều mơ hình động vật để nghiên cứu về bệnh đái tháo đƣờng. Bằng cách cho động vật n thức n giầu chất béo, tiêm hóa chất hoặc cho n giầu chất béo kết hợp tiêm hóa chất (Hsueh và cộng sự, 2007).
19
Đối với bài thí nghiệm đƣợc thực hiện trên đối tƣợng động vật mắc bệnh đái tháo đƣờng loại 2. Bệnh đái tháo đƣờng loại 2 mơ hình hóa trên cả động vật béo phì và động vật khơng béo phì. Nó phản ánh chặt ch tình trạng con ngƣời bị béo phì có liên quan đến tiểu đƣờng loại 2 (King, 2012).
Cơ chế bệnh đái tháo đƣờng loại 2 chia thành 2 loại chính là rối loạn tiết insulin và sự kháng insulin. Rối loạn tiết insulin là cơ chế mà trong cơ thể tuyến tụy vẫn có khả n ng tiết insulin tuy nhiên nồng độ không đủ để đáp ứng lại với nồng độ đƣờng huyết cao. Khi mới bị bệnh thì nồng độ insulin có thể bình thƣờng hoặc t ng lên nhƣng tốc độ tiết ra chậm và không tƣơng xứng với mức t ng glucose trong máu. Sự đề kháng insulin là tình trạng nồng độ insulin ở mức bình thƣờng nhƣng lại khơng thể phát huy đƣợc tác dụng hạ và điều h a đƣờng huyết nên dẫn đến bệnh đái tháo đƣờng ( Kahn và Utzschneider, 2006).
7.2. Bệnh béo phì
Béo phì là tình trạng tích lũy chất béo (mơ mỡ trắng) quá mức và khơng bình thƣờng tại một vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh hƣởng tới sức khỏe. Hiện nay, Tổ chức y tế thế giới thƣờng dùng chỉ số khối lƣợng cơ thể (Body Mass Index - BMI) để nhận định tình trạng béo phì. Cơng thức tính chỉ số BMI tƣơng đối đơn giản: BMI = Cân nặng/[(Chiều cao)2 ] (J. Mann và Truswell, 2017).
Béo phì có liên quan đến sự mất cân bằng giữa n ng lƣợng tiêu thụ và việc sử dụng n ng lƣợng từ đó t ng nguy cơ mắc một số bệnh nhƣ đái tháo đƣờng, kháng insulin, rối loạn mỡ máu, gan nhiễm mỡ hay các bệnh về tim mạch (Cornier và cộng sự, 2008). Hiện nay tình hình thừa cân và béo phì đang tǎng lên với tốc độ báo động không những ở các quốc gia phát triển mà ở cả các quốc gia đang phát triển. Theo số liệu cơng bố của WHO (2008), tồn thế giới có khoảng 1,5 tỷ ngƣời từ 20 tuổi trở lên thừa cân, hơn 200 triệu nam giới và 300 triệu phụ nữ bị béo phì. Dự báo đến n m 2030 s có khoảng 1,9 tỷ ngƣời thừa cân, béo phì trên tồn thế giới (Kelly và cộng sự, 2008). Đây thật sự là mối đe dọa tiềm ẩn trong tƣơng lai.
Trong cơ thể, mơ mỡ có các vai trị quan trọng nhƣ sau. mô mỡ liên quan đến chuyển hóa lipid bao gồm dự trữ triglyceride (TG) và giải phóng acid béo (FA). Thứ hai, mô mỡ tham gia q trình dị hóa, phân giải TG thành glycerol và FA để tham gia q trình chuyển hóa glucose ở gan và các mô khác. Cuối cùng, mô mỡ tiết ra nhiều loại peptide có hoạt tính sinh học, đƣợc gọi là adipokine.
20
Mô mỡ đƣợc chia làm hai loại: mô mỡ trắng và mô mỡ nâu. Mô mỡ trắng đại diện cho phần lớn các mô mỡ trong cơ thể. Mô mỡ nâu chứa các tế bào mỡ đa bào hay các tế bào mỡ với các giọt mỡ khác nhau (Vazquez-Vela và Tovar, 2008). Bệnh béo phì là sự gia t ng quá mức mô mỡ trắng đƣợc thể hiện thơng qua kích thƣớc và số lƣợng tế bào mỡ trong mô.
M tế bào mô mỡ; N là nhân tế bào; T là thành tế bào mơ mỡ.
Hình 1. 5. Hình thái và kích thƣớc các tế bào mơ mỡ trắng (phải) và mô mỡ nâu
(trái) (Fernandes, 2016).
7.3. Bệnh gan nhiễm mở không do rƣợu (Nonalcoholic fatty liver disease –
NAFLD)
7.3.1. Khái niệm bệnh
Bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rƣợu hiện là ngun nhân chính gây ra bệnh gan ở các nƣớc phát triển, phần lớn là kết quả của các tác nhận nhƣ béo phì, tiểu đƣờng và lối sống ít vận động (Clouston và powell, 2004).
Ngoài NAFLD (bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu), trong phần này s làm quen thêm những thuật ngữ có liên quan NASH - Nonalcoholic Steatohepatitis ( viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu), HS - Hepatic Steatosis (gan nhiễm mỡ), Cirrhosis (xơ gan) và HCC - Hepatocellular Carcinoma ( ung thƣ biểu mơ tế bào gan).
Có ba yếu tố chính tác động đến gan bình thƣờng và gây ra bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu: Bệnh béo phì (obesity), kháng insulin (insulin resistance) và yếu tố di
M
N
21
truyền (genetic factor). Trong đó béo phì và tiểu đƣờng là những điều kiện luôn tiềm ẩn đối với NAFLD (Peters và cộng sự, 2018). Theo hầu hết các trƣờng hợp NAFLD đều do tác nhân kháng insulin gây ra. Kháng insulin thúc đẩy quá trình phân giải mỡ ngoại biên dẫn đến việc t ng lƣợng acid béo tự do trong gan. Các acid béo tự do trải qua q trình oxy hóa ty thể, oxy hóa peroxisomal hoặc tái ester hóa thành triglyceride, đƣợc đóng gói dƣới dạng lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL) và đƣợc gan tiết ra. Triglyceride tích lũy trong gan, tạo ra gan nhiễm mỡ, khi khả n ng tạo hoặc tiết ra VLDL bị vƣợt quá (Clouston và Powell, 2004).
Khi n nhiều thực phẩm cung cấp giàu n ng lƣợng vào cơ thể, glucose đƣợc chuyển hóa thành acid béo bởi chu trình Krebs tạo ra acetyl-CoA. Sự xúc tác của enzyme Acetyl- CoA carboxylase 1 (ACC1) s chuyển acetyl-CoA thành malonyl-CoA, sau đó chuyển hóa tiếp thành acid palmitic bởi enzyme fatty acid synthase. Acid palmitic tham gia sinh tổng hợp tạo acid béo no và không no. Acid palmitic cũng chuyển hóa thành acid palmitoleic hoặc kéo dài mạch tạo thành acid steraic trong giai đoạn khử bão hòa. Acid stearic tiếp tục bị khử bão hòa tạo thành oleate. Các acid béo kể trên tham gia tạo triglycerid-nguồn dự trữ và vận chuyển n ng lƣợng chính. Các acid béo dƣ thừa tích tụ s gây bệnh gan nhiễm mỡ ở ngƣời và động vật. Kết hợp với kháng insulin đƣợc nói ở trên khiến cho glucose tạo ra thừa thải vào trong tế bào mỡ, kháng insulin dẫn đến t ng phân giải hình thành triglyceride và t ng lƣợng acid béo tự do đến gan. Đó là cơ chế gây bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu (NAFLD) (Michelotti và Diehl, 2013).
22
Dấu hiệu của NAFLD bao gồm sự t ng cao của các chỉ số sinh hóa nhƣ đƣờng huyết, cholesterol (các loại cholesterol) và triglyceride (Oliveira, 2016). Có một vài ngƣời cảm thấy hơi mệt mỏi và suy nhƣợc, hoặc có cảm giác tức nặng, đau ở vùng hạ sƣờn phải. Do vậy, bệnh thƣờng đƣợc phát hiện một cách tình cờ khi ngƣời bệnh đi khám sức khỏe hoặc khi siêu âm.
7.3.2. Phân tích mơ bệnh học các giai đoạn phát triển của NAFLD
Các bậc xơ hóa s đƣợc đánh giá theo mức độ từ nh , trung bình và nặng, sao cho phản ánh đƣợc cả vùng xơ hóa và diện tích xơ hóa. Các tổn thƣơng mơ học đƣợc coi là có ý nghĩa bao gồm: mức độ nhiễm mỡ, sự hình thành bong bóng (ballooning), t ng áp lực tĩnh mạch cửa (portal hypertension), viêm tuyến nang (intra-acinar inflammation), viêm thùy và tĩnh mạch cửa (lobular and portal inflammation) (Kleiner, 2005).
G: Tế bào gan bình thường; M1: Các hạt mỡ nhỏ xung quanh nhân tế bào; M2: Các hạt mỡ to xung quanh nhân tế bào.
Hình 1. 7. Tiêu bản mơ gan giữa gan bình thƣờng và gan nhiễm mỡ (Alastair D. Burt,
2012).
7.3.3. Sự ảnh hƣởng của protein đến bệnh NAFLD
Protein có ảnh hƣởng tích cực đến quá trình điều trị bệnh NAFLD. Trong một nghiên cứu của (Kim và cộng sự, 2017), đã chỉ ra kết quả protein có liên quan đến việc cải thiện chỉ số lipid máu, cân bằng glucose nội môi và men gan. Trong một nghiên cứu khác trên chuột trong vòng 10 tuần, cho chuột n các nhóm khẩu phần n chứa protein khác nhau. M i khẩu phần đều có hàm lƣợng lipid cao tƣơng đƣơng nhau, dẫn đến chuột bị bệnh béo phì, tiểu đƣờng đặc biệt là NAFLD. Gồm 4 nhóm khẩu phần n, một nhóm sử dụng casein làm protein chính. Ba nhóm cịn lại thay thế casein bằng protein cá với mức độ
G
M2
23
lần lƣợt là 15% 35% 70%. Kết quả nghiên cứu cho thấy chế độ n sử dụng protein cá giảm đáng kể các bệnnh so với chế độ n có sử dụng casein ( Wang và Sha, 2019).
Cũng trong một số thí nghiệm cho thấy rằng, hàm lƣợng protein khác nhau trong các khẩu phần n ảnh hƣởng khơng nhỏ đến các chỉ tiêu sinh hóa và cấu trúc cơ quan nội tạng chuột. Thiếu protein dẫn đến gan nhiễm mỡ c n dƣ thừa protein gây t ng huyết áp và suy thận (Zivkovic, 2007). Nếu cho n khẩu phần n có lƣợng protein vừa phải, giúp điều hịa các q trình hóa sinh, cải thiện tốt tình trạng bệnh.