Tác giả Năm n Tuổi Nữ/ Nam KT bướu (cm) Phải (n) Trái (n) 2 bên (n) Mantero 83 2000 1004 58 1,4 3 903 307 101 Barzon 84 2002 284 56 1,5 3,6 - - - NX Thái 22 2009 31 41-46 - - - - - Giordano 85 2010 118 62 1,5 2,2 57 45 16 NĐ Tiến 86 2011 84 43 1,04 5,5 54 29 1 Akkuş 87 2018 229 53 1,7 4,8 - - 27 Goh 88 2018 228 61 1,5 1,8 70 126 32 Chúng tôi 2021 672 44 1,8 4,5 380 274 18
Ngô Xuân Thái (2009) báo cáo 251 TH PT cắt bướu TTT, trong đó có 31 TH bướu TTT phát hiện tình cờ, tác giả ghi nhận tuổi những TH này từ 41 - 46 tuổi. 22
Nguyễn Đức Tiến (2011) phân tích 84 TH bướu TTT phát hiện tình cờ ghi nhận tỉ lệ nữ/nam là 1,04, bên phải 64%, bên trái 35% và 2 bên 1%. 89
Bướu TTT phát hiện tình cờ 2 bên: tác giả Mantero (2000) phân tích 1004 TH, ghi nhận 10,1% các TH bướu TTT 2 bên 83 và tác giả Giordano (2010) ghi nhận tỉ lệ này 13,6% (16/108). 85
Nghiên cứu của chúng tôi và các báo cáo trong nước và ngồi nước đều cho thấy rằng: tuổi trung bình ghi nhận trên 40 tuổi, giới nữ thường gặp hơn giới nam,
kích thước bướu từ 1,8 cm đến 5,5 cm, bên phải thường gặp hơn bên trái, tỉ lệ bướu 2 bên từ 1 - 13,6%.
4.1.2 Chức năng nội tiết tố của tuyến thượng thận
Xét nghiệm nội tiết TTT để đánh giá bướu có chức năng hay khơng chức năng. Bướu TTT phát hiện tình cờ có tăng tiết nội tiết tố aldosterone 35,9%, tăng cortisol 39,6% và tăng catecholamines 28,1%. Tăng nội tiết tố từ lớp vỏ TTT 62,9%, tăng nội tiết tố từ lớp vỏ và từ lớp tủy TTT 15,3%.
Chức năng nội tiết tố của TTT và các dấu hiệu lâm sàng trước phẫu thuật gợi ý chẩn đoán bệnh lý và hội chứng gây ra do bướu TTT, bướu không chức năng hoặc ung thư vùng TTT.
Trong thực hành lâm sàng một số TH chúng tôi ghi nhận tăng tiết nội tiết tố của lớp vỏ và lớp tủy TTT cùng lúc, kết quả GPB chỉ có ghi nhận một loại mô học hoặc là vỏ hoặc là tủy của TTT. Những TH này chúng tơi đưa ra giả thuyết rằng có thể tồn tại nhiều loại mơ học khác nhau và có thể biểu hiện đột biến gen trên kết quả sinh học phân tử nhưng về mơ học có thể chưa đọc hết kết quả GPB các vị trí mẫu bệnh phẩm. Do vậy, chúng tơi sẽ phân tích sinh học phân tử kết hợp để có kết quả bệnh học chuyên sâu và chi tiết hơn trong tương lai.
Bảng 4.2: Phân loại nhóm bệnh lành tính và ác tính theo mơ học TTT
Vị trí Lành tính Ác tính
Vỏ TTT Bướu tuyến vỏ thượng thận Ung thư biểu mô vỏ
thượng thận
Tủy TTT Bướu sắc bào tủy TTT
Bướu hạch thần kinh
Bướu nguyên bào thần kinh
Vỏ và tủy TTT Tăng sản hoặc xuất huyết Bướu thứ phát
Trung mô và mô đệm Bướu mỡ tủy thượng thận Lymphoma
Wang (2018) phân loại nhóm bệnh lành tính và ác tính theo mơ học của TTT (Bảng 4.2). Bảng phân loại này cho thấy cùng một loại mơ học TTT có thể tồn tại
nhau. Mặc dù hiểu biết về sinh lý bệnh học cho những TH này chưa được giải thích rõ ràng. 90
4.1.2.1 Tăng nội tiết tố từ lớp vỏ TTT
Tăng nội tiết tố từ lớp vỏ TTT 62,9%: tăng aldosterone, cortisol và cả hai, không có trường hợp nào tăng androgen.
Kaltsas (2009) phân tích tổng hợp y văn, nhận định bướu TTT tiết đồng thời aldosterone và cortisol khá thường gặp, tùy theo tiêu chuẩn giá trị xét nghiệm được quy ước của từng nghiên cứu. 91
Späth (2011) ghi nhận 35 TH bướu tuyến vỏ thượng thận và 24 TH ung thư biểu mô vỏ thượng thận có tăng tiết đồng thời aldosterone và cortisol. Những TH này được cắt TTT và khảo sát mơ học, hóa mơ miễn dịch để chẩn đoán xác định và cần bổ sung steroid sau phẫu thuật. 92
Yasuda (2020) nghiên cứu quan sát 71 TH: 45 TH bệnh Conn, 12 TH hội chứng Cushing dưới lâm sàng và 14 TH đồng thời bệnh Conn và hội chứng Cushing dưới lâm sàng. Tác giả nhận định rằng các TH cường aldosterone nguyên phát và kích thước bướu > 2,5 cm có khả năng kèm theo hội chứng Cushing dưới lâm sàng. 93
Như vậy, trong số liệu nghiên cứu của chúng tơi và ghi nhận từ y văn vẫn có những trường hợp bướu tăng tiết nhiều loại nội tiết từ lớp vỏ TTT.
4.1.2.2 Tăng nội tiết tố từ lớp vỏ và từ lớp tủy TTT
Tỉ lệ tăng nội tiết tố từ lớp vỏ và từ lớp tủy TTT 15,3%: đây là những TH có tăng tiết catecholamines và tăng một trong hai hoặc cả 2 nội tiết tố từ vỏ thượng thận là aldosterone và cortisol.
Duan (2017) báo cáo một TH bệnh nhân nam 58 tuổi, bướu TTT hỗn hợp của vỏ và tủy TTT xuất hiện ở trong cùng 1 bướu, kích thước 3,8 cm, bên trái, với triệu chứng tăng huyết áp và đái tháo đường 3 năm, bướu tăng tiết catecholamines và cortisol. 94 Tác giả hồi cứu y văn những bướu hỗn hợp này và ghi nhận có 40% đái tháo đường, 80% tăng huyết áp và 53% gây hội chứng Cushing. 94
Gabi (2018) báo cáo một TH bệnh nhân nam 53 tuổi, bướu TTT phát hiện tình cờ bên trái 5,5 cm, giải phẫu bệnh sau PT ghi nhận bướu hỗn hợp vừa vỏ và tủy TTT. Tác giả hồi cứu y văn và nhận thấy đây là bướu hiếm gặp, chủ yếu là báo cáo TH lâm sàng. 95
Kanzawa (2020) báo cáo một TH bệnh nhân nữ 32 tuổi, phát hiện bướu TTT trong thai kỳ, lâm sàng và nội tiết tố TTT nghĩ đến bướu sắc bào tủy TTT, kết quả mô học TTT cho thấy dạng bướu hỗn hợp của vỏ và tủy TT. 96
Yoshida (2021) báo cáo một TH bệnh nhân nữ 42 tuổi, bướu TTT hỗn hợp của vỏ và tủy TTT xuất hiện ở trong cùng 1 bướu ở bên phải với triệu chứng tăng huyết áp. Xét nghiệm nội tiết tố ghi nhận bướu tăng tiết catecholamines và aldosterone. 97
Ali (2021) ghi nhận một TH bệnh nhân nữ, 65 tuổi, bướu TTT phát hiện tình cờ bên trái, kích thước 3 cm, khơng có biểu hiện lâm sàng của bướu sắc bào tủy TTT. Xét nghiệm có tăng catecholamines và metanephrines huyết tương hướng đến bướu sắc bào tủy TTT, giải phẫu bệnh sau PT là ung thư vỏ TTT. 98
Mao (2021) nghiên cứu hồi cứu ở Mayo Clinic, từ năm 2000 - 2020 ghi nhận 15 TH bướu TTT đồng thời bướu sắc bào tủy TTT và cường aldosterone nguyên phát trên cùng một bệnh nhân. Mao khuyến cáo những TH này nên lấy máu tĩnh mạch TTT để chẩn đốn chính xác cường aldosterone ngun phát. 99
Những TH bướu hỗn hợp của vỏ và tủy TTT là dạng hiếm, sinh bệnh học chưa rõ ràng và gần đây được báo cáo nhiều trong y văn. Nhờ sự phát triển của hóa mơ miễn dịch thì những TH này đã được chẩn đốn chính xác. Ngồi ra, sinh học phân tử và di truyền học có thể giúp nhận dạng được các loại đột biến gen trong những TH này. 96
Như vậy, trong số liệu nghiên cứu của chúng tôi giá trị tăng nội tiết tố của vỏ và tủy TTT có thể hướng đến kết quả mơ học của TTT sau khi phẫu thuật. Một số TH hiếm có thể ghi nhận bướu dạng hỗn hợp vừa tủy và vỏ của TTT. Trong số liệu nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận kết quả mô học dạng hỗn hợp của lớp vỏ và hoặc lớp vỏ và lớp tủy ở những TH có tăng đa dạng các loại nội tiết tố.
Chúng tôi sẽ phối hợp Trung tâm sinh học phân tử nghiên cứu phân tích chi tiết cho những TH này trong tương lai.
4.1.3 Giải phẫu bệnh bướu tuyến thượng thận
Tất cả 672 TH được phẫu thuật cắt bướu TTT, chúng tôi ghi nhận kết quả giải phẫu bệnh từ mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật.
So sánh tỉ lệ các loại giải phẫu bệnh với các tác giả Conzo (2009), Bin (2011), Davenport (2014) và Li (2017), chúng tôi nhận thấy tỉ lệ khá tương đồng về bướu tuyến vỏ thượng thận, bướu sắc bào tủy TTT, ung thư biểu mô TTT và bướu thứ phát. (Bảng 4.3)
Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ các loại giải phẫu bệnh với các tác giả
Giải phẫu bệnh (%) Conz
100 Bin 101 Davenport 102 Li 103 Chúng tôi (%) Năm 2009 2011 2014 2017 2021 n 250 143 75 1941 672
Bướu tuyến vỏ thượng thận 45,2 31,3 41 53,6 50,0
Bướu sắc bào tủy TTT 19,2 18,8 19 18,6 25,4
Bướu hạch thần kinh 0,8 9 - 4,8 5,7
Ung thư biểu mô vỏ TTT 3,2 2,1 10 1,6 5,5
Bướu mỡ tủy thượng thận 7,2 16,7 9 4,4 3,9
Bướu thứ phát 4,8 2,8 - 0,9 3,3
Bướu tế bào Schwann - 2,8 - 1,1 2,1
Nang tuyến thượng thận 0,8 8,3 - 5,8 1,8
Bướu sắc bào tủy TTT ác tính - - - - 1,0
Bướu hệ huyết học - 0,7 - - 0,7
Bướu tb cận hạch TK giao cảm - - - - 0,4
Bướu tb Leydig vùng TTT - - - - 0,1
Kết quả nghiên cứu cho thấy kích thước bướu trung bình giữa và các loại giải phẫu bệnh khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001), kích thước nhỏ nhất đối với bướu tuyến vỏ thượng thận (3,1 ± 2,4 cm) và kích thước lớn nhất đối với nhóm bướu ung thư vùng TTT (ung thư biểu mô vỏ TTT 7,6 ± 3,6 cm, bướu sắc bào tủy TTT ác tính 8,3 ± 3,9 cm và bướu hệ huyết học 6,9 ± 3,3 cm).
So sánh kích thước trung bình (cm) của từng loại giải phẫu bệnh với các tác giả Angeli (1997), Favia (2000) và Mantero (2000) ghi nhận kích thước bướu trung bình của từng loại giải phẫu bệnh tương đồng với các tác giả. (Bảng 4.4)
Bảng 4.4: So sánh kích thước bướu theo giải phẫu bệnh với các tác giả
Giải phẫu bệnh Angeli 57 Favia 104 Mantero 83 Chúng tôi (cm)
Năm 1997 2000 2000 2021
n 887 158 1004 672
Bướu tuyến vỏ thượng thận 3,5 4,7 3,5 3,1 ± 2,4
Bướu sắc bào tủy TTT 5 5,5 5 5,5 ± 2,2
Bướu hạch thần kinh 6,5 5,7 5 6,1 ± 2,5
Ung thư biểu mô vỏ TTT 7,5 8,9 7,5 7,6 ± 3,6
Bướu mỡ tủy thượng thận 5 6 5,0 5,3 ± 2,5
Bướu thứ phát 6,5 - 6,4 6,3 ± 2,5
Bướu tế bào Schwann - - - 6,3 ± 3,1
Nang tuyến thượng thận 4,2 - 4,5 6,4 ± 2,9
Bướu sắc bào tủy TTT ác tính - - - 8,3 ± 3,9
Bướu hệ huyết học - - - 6,9 ± 3,3
Bướu tb cận hạch TK giao cảm - - - 3,3 ± 0,3
Bướu tb Leydig vùng TTT - - - 4,5
Ghi chú: tb: tế bào; TK: thần kinh
Như vậy, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ % và kích thước bướu trung bình của các loại bướu như sau: bướu tuyến vỏ thượng thận có tỉ lệ 31,3 - 53,6%, kích thước 3,1 - 3,5 cm. Bướu sắc bào tủy TTT 18,6 - 25,4%, kích thước 5 - 5,5 cm. Ung thư biểu mơ vỏ
6,5 cm.
4.1.3.1 Bướu tuyến vỏ thượng thận
Bướu tuyến vỏ thượng thận chiếm 50%, kích thước trung bình 3,1 ± 2,4 cm, tuổi trung bình 43,6 ± 12,5, bên phải 50,6%, bên trái 48,2%, hai bên 1,2%, giới nữ
72,0%, giới nam 28%. Bướu tuyến vỏ thượng thận có 52,1% tăng tiết aldosterone,
44,6% tăng tiết cortisol, không có TH tăng androgen.
Bướu tuyến vỏ thượng thận là khối bướu TTT thường gặp nhất cũng như là bướu phát hiện tình cờ phổ biến nhất. Bướu hình thành do sự tăng sinh lành tính của tế bào vỏ thượng thận. 5
Angeli (1997) khảo sát 166 TH bướu tuyến vỏ thượng thận phát hiện tình cờ, ghi nhận kích thước trung bình 3,5 cm. 57 Mantero (2000) phân tích 198 TH bướu tuyến vỏ thượng thận phát hiện tình cờ, ghi nhận kích thước trung bình 3,5 cm, tuổi trung bình 57 tuổi, giới nữ 55% và giới nam 45%. 83
Akkus (2018) hồi cứu 229 TH bướu TTT phát hiện tình cờ, phẫu thuật 84 TH, trong đó 38 TH (45,2%) bướu tuyến vỏ thượng thận có chức năng và khơng có chức năng, 14 TH (36,8%) tăng tiết aldosterone và 8 TH (21,1%) tăng tiết cortisol, tỉ lệ gặp như nhau ở bên trái và phải, giới nữ thường gặp hơn giới nam. 87
Như vậy, bướu tuyến vỏ thượng thận trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác đều ghi nhận, tuổi , kích thước bướu trung bình 3 - 4 cm, giới nữ thường gặp hơn giới nam, tỉ lệ như nhau ở bên phải và bên trái.
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tơi, bướu tuyến vỏ thượng thận có chức năng và không chức năng chưa được làm xét nghiệm đột biến gen và khảo sát di truyền học trong gia đình bệnh nhân. Tuy nhiên, hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy có Trung tâm sinh học phân tử, chúng tơi có kế hoạch kết hợp với Trung tâm để làm đột biến gen cho những TH này để có hướng theo dõi bệnh nhân và gia đình.
4.1.3.2 Bướu sắc bào tủy tuyến thượng thận
Bướu sắc bào tủy TTT lành tính chiếm tỉ lệ 25,4%, kích thước bướu trung bình 5,5 ± 2,2 cm, tuổi trung bình 43,7 ± 14,2, bướu bên phải 63,7%, bên trái 31% và 2 bên 5,3%, giới nam 50,9%, giới nữ 49,1%, có 62,6% tăng tiết catecholamines.
Kim (2016) phân tích 145 TH bướu sắc bào tủy TTT tại bệnh viện Đại học quốc
gia Seoul, Hàn Quốc. Tác giả ghi nhận tuổi trung bình 46, nam/nữ 71/74, kích thước
bướu 5,1 ± 2,9 cm, 90% tăng tiết catecholamines, 9% ác tính, 2,8% di căn, và 31% tăng huyết áp. 105
Gruber (2019) phân tích 296 TH phẫu thuật cắt bướu sắc bào tủy TTT. Tác giả ghi nhận tuổi trung bình 52 tuổi, giới nữ 52%, giới nam 48%, kích thước bướu trung bình 4 cm, bên phải 53,7%, bên trái 46,3% và 61% các TH bướu phát hiện tình cờ, 27% có triệu chứng lâm sàng và 12% qua tầm sốt đột biến gen. 106
Chúng tơi ghi nhận một TH đa bướu tân sinh nội tiết loại 2A (MEN2A, Multiple Endocrine Neoplasia type 2A): bệnh nhân nam, 37 tuổi, siêu âm bụng phát hiện bướu TTT hai bên. Tiền căn cắt toàn bộ tuyến giáp do carcinoma tủy tuyến giáp. Catecholamines nước tiểu: 19385 microgram/24h (bình thường < 710), catecholamines máu: 14932 microgram/mL (bình thường < 825). Giải phẫu bệnh sau hai lần phẫu thuật (cắt từng bên, cắt bướu bên trái trước, 2 tháng sau cắt bướu bên phải): bướu sắc bào tủy TTT. Xét nghiệm sinh học phân tử được gửi đến Bộ môn Kỹ thuật Y học, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã giúp xác định được đột biến gen
RET từ máu của bệnh nhân và mô bướu: ghi nhận có đột biến gen RET codon
C634R/G/P/S/W/Y (C634R Heterozygous). 107 Đa bướu tân sinh nội tiết loại 2A hoặc còn gọi là hội chứng Sipple, biểu hiện bệnh gồm: carcinoma tủy tuyến giáp, tăng sản tuyến cận giáp nguyên phát và bướu sắc bào tủy TTT. 108
Hiện nay, sinh bệnh học của bướu sắc bào tủy TTT và bướu tế bào cận hạch thần kinh có liên quan đến hơn 20 gen. 109 Bướu sắc bào tủy TTT liên quan một phần với MEN 2 (đa bướu tân sinh nội tiết, đột biến gen RET), hội chứng von Hippel-
Lindau (đột biến VHL) và neurofibromatosis type 1 (đột biến NF1). 5 Các bệnh lý di truyền này thường là bướu 2 bên và thường phát hiện ở bệnh nhân trẻ.
tủy TTT. Tác giả đưa ra bảng điểm bướu sắc bào tủy TTT (Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score, PASS). 110 PASS được xây dựng dựa vào 12 đặc điểm mô học (phụ lục). Tác giả đề nghị những bệnh nhân có điểm số PASS ≥ 4 nên được theo dõi sát vì có nguy cơ bệnh tái phát. 110,111
Trong số liệu nghiên cứu có 4,1% (07/171) bướu sắc bào tủy TTT ác tính, kích thước trung bình 8,3 ± 3,9 cm, tuổi 47,7 ± 15,5, bên phải 71,4% (5/7), bên trái 28,6% (2/7), khơng có 2 bên, giới nữ 71,4%, giới nam 28,6%. Bướu sắc bào tủy TTT ác tính có kích thước trung bình lớn hơn bướu lành tính.
Như vậy, số liệu nghiên cứu của chúng tôi về đặc điểm bướu sắc bào tủy TTT tương đồng với báo cáo của các tác giả ghi nhận trong y văn. Bướu thường gặp trong khoảng 40 - 50 tuổi và với sự phân bố giới tính gần như bằng nhau, kích thước thường