Mối liên quan giữa BP và đề kháng insulin đã được ghi nhận ở người trưởng thành và trẻ em [28],[38],[122],[149]. Giảm cân có liên quan giảm nồng độ insulin và tăng mức độ nhạy cảm insulin ở người trưởng thành [124] và vị thành niên [111]. Steinberger J [120] nghiên cứu 122 vị thành niên, đối tượng là béo phì có sự đề kháng insulin và bất thường bilan lipid máu có ý nghĩa khi so với nhóm chứng và đề kháng insulin liên quan có ý nghĩa với mức độ BP.
Xơ vữa động mạch bắt đầu hình thành sớm trong cuộc đời. Tuy nhiên trẻ em, thanh thiếu niên và trung niên khơng có cách phịng bệnh chung cho sự hiện diện các yếu tố nguy cơ bệnh thành mạch. Nhóm nghiên cứu phân tích 94 gia đình, 108 bố mẹ (tuổi trung bình 38,5± 7,5), 141 trẻ ( tuổi trung bình 10,5 ±3,4) và 170 cặp bố mẹ - trẻ. Bố mẹ-trẻ có liên quan nhiều yếu tố nguy cơ: BMI, vịng mơng, huyết áp tâm thu, tryglycerid và cholesterol. Một vài yếu tố nguy cơ xác định độc lập ở trẻ em đã tiên đốn có ý nghĩa cho sự hiện diện một số yếu tố nguy cơ tương tự bố mẹ của chúng. Bố mẹ của trẻ tăng huyết áp, BP, tăng triglycerid, tỷ suất chênh (Odd ratio: OR) = 15; 6; 5 theo thứ tự có cùng yếu tố nguy cơ. Nhóm nghiên cứu kết luận nhận biết một vài đặc điểm lâm sàng và yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch tiềm ẩn ở trẻ em có thể dự đốn sự gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch cho bố mẹ của chúng [58].
Nhằm xác định mối liên quan HCCH và rối loạn thơng khí khi ngủ tuổi vị thành niên, Susan Redline nghiên cứu 270 vị thành niên, tuổi 13,6 ± 0,7, HCCH đã được xác định nếu mức ban đầu vượt 3 trong 5 tiêu chuẩn: Vịng mơng, huyết áp, tryglycerid, HDL-C và glucose máu. Kết quả mặc dầu 70% trẻ em rối loạn thơng khí khi ngủ là thừa cân và 59% HCCH, 16% trẻ em không rối loạn thơng khí khi ngủ có HCCH. 25% trong số HCCH có rối loạn thơng khí khi ngủ. Sau khi hiệu chỉnh tuổi,
chủng tộc, giới tính trẻ em rối loạn thơng khí khi ngủ gia tăng HCCH so với trẻ không có rối loạn thơng khí khi ngủ, OR= 6,49. Đại đa số vị thành niên rối loạn thơng khí khi ngủ là thừa cân và có HCCH, cần ngăn chặn và có chiến lược điều trị cả hai rối loạn nguy cơ cao rối loạn thơng khí khi ngủ, HCCH và thừa cân tuổi vị thành niên [18].
Stettler N (2007) phân tích 240 nam và 253 nữ trong nghiên cứu dọc, theo dõi trên 20 năm, ghi nhận cân nặng, chiều cao, bề dày lớp mỡ dưới da, vịng mơng, huyết áp lúc mới sinh, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng, mỗi 6 tháng đến 18 tuổi và mỗi 2 năm về sau. Kết quả OR cho tăng huyết áp lúc trên 30 tuổi phạm vi biến đổi đối với nam (OR=1,1 - 3,8 cho 14-18 tuổi và 5-7 tuổi theo thứ tự) và đối với nữ (OR= 2,7- 4,5 cho 8-13 tuổi và 5-7 tuổi theo thứ tự) nếu đo huyết áp vượt quá giá trị tiêu chuẩn lúc còn nhỏ. Tương ứng cho HCCH có hoặc khơng có tăng huyết áp, phạm vi OR= 1,2 cho 14-18 tuổi và OR= 2,6 cho 8-13 tuổi đối với nam và OR=1,5- cho 14- 18 tuổi và OR= 3,1 cho 5-7 tuổi đối với nữ [18].
Đến lúc tuổi trưởng thành RR= 1,5- 3,8 đối với nam và RR= 1,5- 4,7 đối với nữ và nguy cơ này cho HCCH (RR= 1,1- 1,8 là nam và RR= 1,2- 5,6 là nữ). Kết luận: Trẻ em tăng HA tâm thu trong nghiên cứu dọc là gia tăng nguy cơ tăng huyết áp và HCCH về sau trong cuộc đời [18].
Andrea D. Coviello nghiên cứu cắt ngang gồm 49 nữ có hội chứng u nang buồng trứng và 165 nữ của quần thể NHANES III cùng độ tuổi và chủng tộc trong tuổi vị thành niên. Kết quả 75% nữ hội chứng u nang buồng trứng có HCCH so với 5% nữ quần thể NHANES (P<0,001). Khơng có trường hợp nào chỉ số BMI bình thường có HCCH. Trong khi đó 11% TC và 63% BP kèm hội chứng u nang buồng trứng thì có HCCH so với 0 và 32% quần thể NHANES III theo thứ tự. Nữ độ tuổi vị thành niên có hội chứng u nang buồng trứng có HCCH nhiều hơn nữ quần thể NHANES III sau khi hiệu chỉnh BMI (OR=4,5; P=0,03). Hội chứng u nang buồng trứng của nữ độ tuổi vị thành niên có tỷ lệ HCCH cao hơn so với quần thể chung nghiên cứu có cùng tuổi, chủng tộc [27].
Jennifer L và cộng sự nghiên cứu 276.835 học sinh dựa trên BMI ghi nhận: BMI càng cao trong suốt giai đoạn thơ ấu có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ bệnh
mạch vành khi đến tuổi trưởng thành. Mối liên quan này càng trở nên rõ ràng ở nam hơn nữ và tăng theo tuổi cả hai giới [76]. Tại Hoa Kỳ ước tính 19% 6-11 tuổi là thừa cân phân theo BMI≥95th percentile theo biểu đồ CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Trọng lượng lúc sinh khơng có bằng chứng nguy cơ bệnh tim mạch khi trưởng thành ở nam giới, nhưng có sự liên quan giữa BMI lúc 7-13 tuổi có nguy cơ bệnh tim mạch khi đến tuổi trưởng thành, ở nữ giới cũng cho kết quả tương tự [56],[149]. Gia tăng BMI lúc 7 tuổi nguy cơ bệnh tim mạch ít hơn đáng kể so với gia tăng BMI lúc 13 tuổi cho cả nam lẫn nữ. Nguy cơ về bệnh tim mạch các nghiên cứu cho thấy rằng tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, giảm dung nạp glucose thường hiện diện ở trẻ em TC, BP [118],[128],[134].
TC, BP người lớn và trẻ em đang gia tăng nhanh trên toàn thế giới (theo ước tính gần đây tại Hoa Kỳ 17,1% ở trẻ em từ 2-19 tuổi là TC), nên hậu quả của HCCH ở trẻ em trở nên là vấn đề lớn về sức khỏe toàn cầu. Nghiên cứu 52 trẻ BP trẻ em từ 7-10 tuổi của Ferreira, tỷ lệ mắc HCCH là 17,3% với BMI> 95th percentile, tăng TG, giảm HDL-C, tăng glucose máu và tăng HA [59] và tỷ lệ này là 15% ở trẻ em 6- 19 tuổi khi BMI >95th
percentile (Ogden CL-2002) [104].
1.3.1. Rối loạn lipid máu trong HCCH
TG và HDL-C được chú ý trong HCCH hơn là cholesterol (CT) và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C).
Rối loạn lipid máu là một nguy cơ quan trọng nhất gây bệnh tim mạch thông qua xơ vữa động mạch. TG là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập nhất là bệnh lý mạch vành. Tiêu chí về nồng độ TG cao trên đối tượng này là 150 mg%. Giảm cân là phương pháp hiệu quả để giảm TG.
Trọng lượng cơ thể càng tăng thì nồng độ HDL-C càng giảm và càng gia tăng hiện tượng oxy hóa LDL-C. Sự phân bố mỡ trong cơ thể cũng ảnh hưởng đến sự tương quan giữa BP và rối loạn lipid máu. Mỡ tụ vùng bụng và tụ các cơ quan liên quan đến biến chứng tim mạch vì liên quan trực tiếp đến rối loạn lipid máu. Mỡ tụ nhiều cơ quan liên quan đến HDL-C giảm và tăng TG, ngồi ra cịn liên hệ đến đề kháng insulin, cường insulin và rối loạn dung nạp glucose [21].
HDL được tạo thành từ gan, lúc đầu là HDL mới sinh dạng đĩa, chủ yếu mang CT, các Apo E và Apo A sau đó mới tạo HDL trưởng thành. HDL trưởng thành cũng có thể được tạo thành qua trung gian LDL. Lúc đầu HDL gắn trên tế bào và mang CT của màng tế bào (chủ yếu CT) ra khỏi tế bào. Sau đó CT bị este hóa nhờ enzym Lecithin Cholesterol Acyl Transferase thành CE. HDL chứa đầy CT gọi là HDL trưởng thành có hình cầu chủ yếu Apo A.
Bảng 1.4. Đánh giá lipid máu theo ATP III (2001) [21]
Thành phần Nồng độ mg/dL (mmol/L) Đánh giá nguy cơ
TC
<200 mg/dL (5,2 mmol/L) Tốt
200-239 mg/dL (5,2-6,2 mmol/L) Cao giới hạn ≥ 240 mg/dL (6,2 mmol/L) Cao
HDL
<40 mg/dL (1 mmol/L) Thấp ≥ 60 mg/dL (1,6 mmol/L) Cao
LDL
<100 mg/dL (2,6 mmol/L) Tối ưu 200-129 mg/dL (2,6-3,4 mmol/L) Gần tối ưu 130-159 mg/dL (3,4-4,2 mmol/L) Cao giới hạn 160-189 mg/dL (4,2-5 mmol/L) Cao
≥ 190 mg/dL (5 mmol/L) Rất cao
TG
<150 mg/dL (1,7 mmol/L) Bình thường 150-199 mg/dL (1,7-2,3 mmol/L) Cao giới hạn 200-499 mg/dL (2,3-5,7 mmol/L) Cao
≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L) Rất cao
Có 3 loại HDL đó là: HDL 1, HDL 2 chứa Apolipoprotein A1, HDL 3 chứa Apolipoprotein A1, Apolipoprotein A2. HDL 2 chiếm 50-60% là dạng mang CT trở về gan. CE vào gan thối hóa ở lysosom cho CT. CT một phần sẽ thối hóa qua đường mật, một phần nhập vào VLDL và chuyển hóa tiếp thành intermediate density lipoprotein IDL (lipoprotein trọng lượng phân tử trung gian), LDL. Rồi LDL lại mang CE và tế bào ngoại biên thối hóa ở lysosom. Sau khi bị thối hóa CE biến
thành CT rồi HDL lại mang CT ra khỏi tế bào về thối hóa tại gan. Q trình thối hóa HDL vào gan bị kìm hãm bỡi Oestrogen.
Sự nhận biết về bất thường lipid máu phối hợp với đề kháng insulin- béo phì dạng nam biểu hiện bằng sự gia tăng TG lúc đói và giảm nồng độ HDL.C. Gần đây người ta chú ý đến hội chứng tăng TG, giảm HDL kèm tăng acid béo khơng ester hóa, LDL nhỏ và đậm đặc, tăng LDL oxy hóa và giảm HDL 2.
Kháng insulin làm gia tăng thoái biến tổ chức mỡ bụng làm gia tăng lượng acid béo tự do (AFF) trong máu và làm gia tăng lượng AFF đến gan và làm gia tăng biến đổi thành TG tại gan. Kết quả gan phóng thích nhiều lipoprotein giàu TG như VLDL, tiếp đến có sự trao đổi giữa VLDL và HDL-C làm gia tăng hình thành LDL.
HDL 2 gia tăng thoái biến thành HDL 3 kèm gia tăng thải apoA1 qua nước tiểu, apoA 1 là cơ chất chính của HDL 2 hậu quả làm giảm HDL 2 và gia tăng HDL 3 là loại HDL với chức năng chống xơ vữa động mạch kém và thời gian nữa đời ngắn.
LDL tiếp tục chuyển hóa thành LDL sd nhỏ đậm độ, tiếp tục chui vào thành mạch gây xơ vữa và khơng có thụ thể tiếp nhận như LDL bình thường.
Chính vì vậy giảm HDL 2 và gia tăng LDLsd là đặc điểm của rối loạn lipid máu trong HCCH và là nguy cơ cao gây kháng insulin và xơ vữa động mạch.
Định lượng CT, TG, HDL và LDL có thể giúp đánh giá rối loạn chuyển hóa trong đa số trường hợp [21].
Trong phịng thí nghiệm có nhiều phương pháp hóa học đáng tin cậy cho kết quả CT và TG. Các phương pháp thường dùng có thể đo được CT khơng ester hóa và CT ester hóa và cho kết quả là CT tồn phần. Trong đại đa số trường hợp điện di lipoprotein cũng không cho kết quả gì thêm ngoại trừ trường hợp rối loạn β lipoprotein di truyền. Do đó điện di lipoprotein không phải là xét nghiệm thường qui.
Nếu xác định được nồng độ CT, TG và HDL-C thì nồng độ LDL-C được tính theo cơng thức FRIEDEWALD:
LDL-C= CT- HDL-C- (TG/5) được tính theo mg% [21]. Hoặc LDL-C= CT- HDL-C – (TG/2,2) được tính theo mmol/l.
Trị số TG và CT trong huyết thanh được phân phối đều liên tục trong dân số, do đó cần chọn lựa trị số để xác định thực sự là tăng lipid máu có ý nghĩa lâm sàng. Các nghiên cứu tại châu Âu và châu Mỹ cho thấy tần suất bệnh mạch vành gia tăng khi nồng độ CT máu gia tăng.
Khi đo nên khuyên bệnh nhân ăn khẩu phần ít mỡ bão hịa và CT để làm giảm thành phần CT trong huyết tương.
Khi nồng độ TG tăng hơn 200mg/dL (2,3mmol/L) cũng cần thăm dò thêm. Trường hợp đặc biệt là giảm HDL-C đơn thuần (giảm lipoprotein), HDL-C giảm có liên hệ đến tăng tần suất bệnh mạch vành nhưng bệnh nhân có thể khơng có triệu chứng lâm sàng gợi ý và nồng độ CT và TG có thể hồn tồn bình thường. Hiện nay hầu như khơng có thuốc có thể làm tăng nồng độ HDL-C trong máu ngoại trừ niacin.
1.3.2. Tăng huyết áp trong HCCH
Tăng huyết áp trong HCCH liên quan BP và kháng insulin. Tăng nồng độ insulin huyết tương có thể làm tăng huyết áp do một hay nhiều cơ chế sau đây:
Tăng insulin máu tác dụng chủ yếu làm gia tăng hoạt tính hệ thống thần kinh giao cảm. Tình trạng tăng adrenergic kích thích sinh nhiệt, do đó giảm tới mức tối thiểu thêm nữa sự tăng cân. Hậu quả sự duy trì mức thăng bằng năng lượng này là sự gia tăng cảm ứng giao cảm trong huyết áp hệ thống.
Tăng insulin và gia tăng hoạt tính giao cảm kích thích sự tái hấp thu muối tại thận, dẫn đến gia tăng thể tích. Sự nhạy cảm với muối ở bệnh nhân THA thường phối hợp với tăng insulin máu, sự gia tăng này có lẽ là một sự đáp ứng với đề kháng insulin. Những nghiên cứu ở người BP ghi nhận có sự gia tăng nhạy cảm đối với hiệu quả giữ lại muối của insulin. Sự ứ muối dẫn đến gia tăng huyết áp hệ thống.
Mức insulin huyết tương đơn độc thực chất không đủ làm tăng huyết áp như trường hợp tăng insulin máu mạn tính bằng đường truyền khơng gây nên tăng huyết áp ở động vật (chó), ngay cả có sử dụng muối nhiều, BP hay giảm khối lượng thận. Tương tự, những bệnh nhân bị u tuyến tiết insulin (insulinome) thì khơng bị tăng huyết áp và huyết áp của họ không hạ xuống sau phẫu thuật thành cơng [21].
Bên cạnh đó gia tăng nồng độ androgen có thể đóng vai trị sinh bệnh trong hội chứng đề kháng insulin phối hợp với béo phì dạng nam. Mặt khác ở những người
khỏe mạnh, có một mối liên quan trực tiếp giữa nồng độ androgen sẽ làm ứ đọng khối mỡ bụng và phát triển đề kháng insulin.
Bên cạnh đó gia tăng nồng độ các cytokine của tổ chức mỡ ở bệnh nhân BP cũng tác động trên hệ thống huyết áp.
Leptin là một tín hiệu hướng về mỡ với kết nối tín hiệu của thơng tin mỡ cơ thể đến trung tâm kiểm soát trung ương. Leptin dẫn xuất trước tiên từ những tế bào mỡ, nhưng cũng từ nhau thai và có thể từ dạ dày, làm giảm sự đưa vào thức ăn và làm gia tăng hoạt động của những thành phần sinh nhiệt của hệ thống thần kinh giao cảm. Sự sản xuất leptin được kích thích bởi insulin và bị ức chế bởi kích thích beta- adrenergic.
Thụ thể beta adrenergic điều hòa hiện tượng ly giải lipid trong mỡ nội tạng và làm gia tăng hiện tượng sinh nhiệt trong mô này. Những người sự ngẫu biến gen đối với thụ thể beta adrenergic phối hợp với sự giảm tốc độ chuyển hóa, BP, đề kháng insulin và khởi đầu sớm ĐTĐ type 2.
1.3.3. Rối loạn glucose máu trong HCCH
Trong đề kháng insulin, tế bào cơ, mỡ và tế bào gan khơng sử dụng insulin một cách thích hợp, do gia tăng đường máu, nhu cầu insulin tăng, tụy sản xuất insulin nhiều hơn và cuối cùng tế bào tụy không thể sản xuất đủ nhu cầu insulin của cơ thể và một lượng glucose gia tăng trong máu. Nhiều người bị đề kháng insulin có nồng độ glucose máu cao và nồng độ insulin cao lưu thông trong máu cùng một lúc.
Nồng độ glucose máu cao hơn bình thường nhưng không nằm ở mức ĐTĐ được gọi là tiền ĐTĐ. Đơi khi tình trạng này được gọi là rối loạn đường máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose.
Nếu nồng độ glucose ở mức tiền ĐTĐ thì sẽ có nguy cơ bị ĐTĐ type 2, được gọi là ĐTĐ khởi phát ở người lớn hay ĐTĐ béo phì. Nhiều nghiên cứu cho thấy phần lớn những người bị tiền ĐTĐ sẽ phát triển ĐTĐ type 2 trong vòng khoảng 10 năm. Những người bị tiền ĐTĐ cũng có nguy cơ bệnh tim cao hơn [21].
1.4. HCCH VÀ PROTEIN PHẢN ỨNG C (CRP)
CRP (C Reactive Prrotein) được Tillet và Francis phát hiện 1930. Sở dĩ Protein này mang tên Protein phản ứng C vì đầu tiên nó được phát hiện nhờ khả năng ngưng kết với polysaccharide C của phế cầu với sự hiện diện của ion canci.
Sự tổng hợp CRP ở đỉnh của giai đoạn đáp ứng viêm cấp, có thể chiếm khoảng 20% khả năng tổng hợp protein của gan. Bình thường mức độ được tổng hợp mỗi ngày có thể từ 1-10 mg, và trong giai đoạn viêm cấp, có thể tăng>1g /ngày. Nồng độ CRP tăng cao, nguy cơ tim mạch tăng gấp 2 lần so với cholesterol [109].
Nhiều nghiên cứu ghi nhận người TC, BP có sự gia tăng nồng độ các chất CRP, Inter Leukin 6 (IL-6) , Yếu tố hoại tử khối u (TNF) và Leptin... [53],[61].
Hình 1.3. Sơ đồ cấu trúc phân tử CRP [72]