Trong trường hợp nhiễm trùng nặng không thể chờ đợi kết quả vi trùng học hoặc khơng có điều kiện thực hiện xét nghiệm, người ta phải dựa vào vị trí ổ nhiễm trùng để chẩn đốn ra vi khuẩn gây bệnh, từ đó lựa chọn kháng sinh thích hợp.
Ví dụ: Bệnh đớm đỏ ở cá có thể do: Aeromonas hydrophila, Pseudomonas fluorescens, Edwarsiella tarda. Chọn các kháng sinh có hiệu lực trên các loại
vi khuẩn này như: oxytetracycline hoặc Colistin
Ngoài ra, cần lựa chọn kháng sinh có khả năng xâm nhập tốt vào ổ vi trùng. Ví dụ: Các trường hợp nhiễm trùng tại chỗ như ở da, đường tiêu hóa, … các kháng sinh thuộc nhóm aminosid như neomycin, framycetin, paromomycin có hiệu lực diệt khuẩn rất nhanh chóng.
Trường hợp bệnh chướng bụng đầy hơi do nhiễm khuẩn ở cá, ếch, ba ba, tơm…có thể sử dụng kháng sinh thuộc nhóm aminosid trộn vào thức ăn cho ăn.
c. Dựa vào loại vi khuẩn gây bệnh
Khi đã có kết quả xét nghiệm vi khuẩn gây bệnh hoặc khả năng chẩn đoán vi khuẩn gây bệnh có đọ chính xác nhất định, ta chọn lựa kháng sinh dựa vào phổ kháng khuẩn lý thuyết. Cần chú ý đến mức độ phổ biến của các chủng vi khuẩn đề kháng ở nơi điều trị.
Ngồi ra cần chú ý tính đặc trị của kháng sinh và một sớ thơng tin khác như nhóm vi khuẩn kỵ khí hay hiếu khí, nội bào hay ngoại bào để chọn được kháng sinh có hiệu quả nhất.
Cần lưu ý tính kháng th́c của vi khuẩn gây bệnh đới với kháng sinh dựa trên thoog tin sử dụng th́ trước đó, và kinh nghiệm điều trị tại địa phương để chọn kháng sinh thích hợp.
d. Dựa vào cơ địa của đối tượng sử dụng thuốc
Việc sử dụng kháng sinh còn phải tùy thuộc vào trạng thái sinh lý của từng đối tượng động vật (động vật non, động vật mang thai,…) hay trạng thái mẫn cảm th́c: dị ứng,… Ví dụ Cephalosporin, Aminosid, Sulfamid, colistin: hạn chế sử dụng trên đối tượng suy thận. Florphenicol, Tetracyclin, Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin, Sulfamid không dùng cho gia súc sơ sinh…
e. Các yếu tố khác (đối với động vật thuỷ sản)
- Phương pháp sử dụng thuốc
- Ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường tiêu hố (khi cho th́c qua đường tiêu hoá)
1.4. Phối hợp kháng sinh
1.4.1. Mục đích của việc phối hợp kháng sinh Mở rộng phổ kháng khuẩn:
- Để trị liệu ngay từ đầu một động vật bị bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng trong lúc chờ đợi kết quả xét nghiệm vi khuẩn.
- Để trị liệu một động vật bị bệnh bội nhiễm, nhất là trong những trường hợp nhiễm trùng ở những môi trường mở do nhiều vi khuẩn, nấm gây ra (đường tiêu hóa)
Ví dụ: Penicilline + Streptomycin
Tăng hiệu lực diệt khuẩn:
Do mức độ trầm trọng của sự nhiễm trùng, Cần gia tăng cường độ hoặc tốc độ, hiệu lực diệt khuẩn. Trong các trường hợp này, các Aminosid cho thấy có hoạt tính rất tớt khi được phới hợp với các Beta-lactamin hay Fluoroquinolon. Sulfamid + Trimethoprim, Kháng sinh Beta-lactam + chất ức chế lactamase.
Giảm sự đề kháng thuốc:
Áp dụng trong trường hợp có nguy cơ kháng th́c cao: dùng kháng sinh kéo dài, khi điều trị những chủng vi khuẩn có tính kháng th́c nhanh hoặc điều trị trước đó thất bị nghi ngò do kháng th́c.
Ví dụ: Ampicillin + Colistin, Amoxcillin + acid Clavulanic
1.4.2. Các dạng phối hợp kháng sinh Phối hợp đồng vận:
Các kháng sinh khi phới hợp có sự tương hỗ nhau, hiệu lực diệt khuẩn cao hơn nhiều so với hiệu lực của từng kháng sinh riêng lẻ. Thường xảy ra khi phối hợp giữa hai kháng sinh diệt khuẩn.
Đặc biệt phối hợp kháng sinh Sulfamid + Trimethoprim cũng cho tác dụng hiệp đồng mặc dù các kháng sinh là kháng sinh kiềm khuẩn nhưng khi phối hợp tác dụng ức chế 2 giai đoạn kế tiếp nhau trong chuyển hoá tạo nên tác dụng diệt khuẩn.
Các kháng sinh khi phối hợp với nhau cho tác dụng đồng vận:
- Beta-lactamin + Aminosid + Vancomycin
- Sulfamid + Trimethoprim
- Beta-lactamin + Fluoroquinolon
- Rifampicin + Fosfomycin
- Rifampicin + Vancomycin
- Kháng sinh Beta-lactam + chất ức chế lactamase.
Phối hợp đối kháng:
Là phối hợp mà hiệu quả của một hoặc cả 2 kháng sinh bị suy giảm do sự hiện diện của kháng sinh kia. Đây là dạng phối hợp cần tránh.
Thường thấy khi kết hợp kháng sinh diệt khuẩn với kháng sinh kiềm khuẩn sẻ xảy ra sự đới kháng tác động, vì các kháng sinh diệt khuẩn tác động chủ yếu trên giai đoạn sinh sản và phát triển của vi khuẩn. Ngược lại, kháng sinh kiềm khuẩn ức chế sự tổng hợp và chuyển hoá làm cho vi khuẩn ngừng sinh sản, do đó kháng sinh diệt khuẩn khơng phát huy được tác dung.
Các kháng sinh khi phối hợp với nhau cho tác dụng đối kháng:
- Aminosid + Chloramphenicol
- Aminosid + Tetracyclin
- Quinolon + Chloramphenicol
- Penicillin G/ Ampicillin + Tetracyclin
- Penicillin G/ Ampicillin + Macrolid
Phối hợp cộng đơn thuần:
Là phối hợp mà hiệu quả phối hợp bằng tổng hiệu quả của từng kháng sinh, khi đó sự hiện diện của kháng sinh này khơng ảnh hưởng đến cường độ kháng khuẩn của kháng sinh kia. Ví dụ Aminosid + Macrolid, Tetracyclin + Macrolid....
1.4.3. Các điểm cần lưu ý khi phối hợp kháng sinh
- Chỉ phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết không lạm dụng phối hợp
- Tránh phối hợp 2 kháng sinh cùng độc tính trên một cơ quan
- Các phối hợp thông thường nhất là các aminosid với các beta-lactamin hay fluoroquinolon.
- Tránh phối hợp 2 kháng sinh thuộc nhóm Beta-lactamin mà cả hai đều nhạy cảm với enzyme Beta-lactamase.
- Phép trị liệu phối hợp 2 thuốc không đảm bảo tuyệt đối trong sự ngăn ngừa phát sinh chủng đề kháng, dù có kết quả hiệu lực trong in vitro, vì có thể xảy ra sự đề kháng do sự mất tính thấm qua thành tế bào vi khuẩn, làm cản trở sự xâm nhập của kháng sinh.
- Sự phối hợp kháng sinh đôi khi dẫn đến những phức tạp:
+ Điều trị thất bại do đối kháng tác động.
+ Làm tăng các nguy cơ của các hiệu ứng phụ (khơng dung nạp, độc tính, tương tác th́c, thay đổi mơi trường vi sinh…)
+ Làm tăng giá thành trị liệu.
1.5. Các kháng sinh sử dụng trong trị liệu 1.5.1. Nhóm β-lactamin
Người ta gọi th́c này là β-lactamin vì phân tử có vòng beta lactam, về mặt hố học có thể chia ra 4 phân nhóm: Penicilline, Cephalosporin (4 thế hệ), Các kháng sinh khác: Imipenem, meropenem, meropennem, aztreonam và các chất ức chế β-lactamase: Acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn
Là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn hẹp chủ yếu có tác dụng trên vi khuẩn gram (+) và 1 sớ ít vi khuẩn gram (-), là kháng sinh diệt khuẩn tác dụng ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, ngồi tác dụng diệt khuẩn nhóm này còn tác động kìm hãm vi khuẩn và nhận thấy kháng sinh β-lactamin chỉ có tác dụng với vi khuẩn đang phát triển, còn vi khuẩn khơng phân bào thì khơng chịu tác dụng của th́c vì chúng không tổng hợp màng ngồi. Có một sớ vi khuẩn khơng có màng ngồi có thể sớng sót trong mơi trường có β-lactamin.
Nhóm β-lactamin khơng có ảnh hưởng độc đới với cơ thể trừ một sớ có cơ địa dị ứng. Do vách tế bào của động vật đa bào có cấu trúc khác với vi khuẩn nên khơng chịu tác động của β-lactam, tuy nhiên vịng β-lactam thì rất dễ gây dị ứng. Chỉ số điều trị của chúng bằng 1/7600, liều độc gấp 7600 lần so với liều điều trị nên có thể sử dụng an tồn. Dùng đường ́ng sau 20 – 30 phút đạt nồng độ hiệu quả trong máu, thuốc này thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính.
Do điểm đích tác dụng của kháng sinh trong nhóm là transpeptidase (hay receptor PBP: Penicillin Bingding Protein) xúc tác cho sự nối peptidoglycan để tạo vách tế bào. Vách vi khuẩn gram (+) có mạng lưới peptidoglycan dày từ 50 – 100 phân tử, lại ở ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công, còn ở vi khuẩn gram (- ) vách chỉ dày 1 – 2 phân tử nhưng được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ
lipopolysaccharid như hang rào không thấm kháng sinh, ḿn có tác dụng kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như ampicillin, amoxicillin và một số cephalosporin.
b. Dược động học
Hấp thu: Nhóm β-lactamin có độ hấp thu khác nhau tuỳ vào đường sử
dụng thuốc: thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêm, còn bằng đường ́ng thì có sự hấp thu khác nhau tuỳ từng phân nhóm cụ thể:
Các penicillin có thể hấp thu qua đường uống nhưng bị ảnh hưởng bởi dịch vị nên làm sinh khả dụng thay đổi tuỳ loại. Như ampicillin, amoxicillin hấp thu tốt bằng đường uống và không ảnh hưởng bởi thức ăn.
Trong phân nhóm cephalosporin chỉ một sớ ít hấp thu một cách đáng kể qua đường uống, tuỳ thuộc vào th́c hấp thu bị đình trệ, thức ăn làm chậm sự hấp thu nhưng không làm giảm lượng hấp thu. Khi uống nồng độ tối đa trong máu sau 1 giờ ở cephalexin, 1,5 – 2 giờ ở cefadroxil, 30 – 60 phút đới với cefaclor sự hấp thu hồn tồn ở các kháng sinh này. Ceftiopur hấp thu kém qua đường uống và hấp thu tốt qua đường tiêm, nồng độ tối đa đạt sau 0.5 – 2 giờ.
Phân bố: Sau khi được hấp thu thuốc được phân bố rộng khắp các mô và
dịch thể. Hầu hết thuốc phân bố đến các cơ qua như: Thận, gan, tim, da, phổi, ruột, tuyến tiền liệt và màng bụng, khó qua màng phổi trừ khi bị viêm, khơng qua được dịch não tuỷ và mắt trừ khi các cơ quan này bị viêm và có thể mức độ chửa trị không cao. Cá biệt các cephalosporin thế hệ 3 vượt qua được hang rào máu não tuỷ. Tìm thấy nồng độ cao các kháng sinh trong nước tiểu còn hoạt tính.
Thải trừ: Đa số được thải trừ qua nước tiểu còn nguyên hoạt tính, một sớ ít
qua phân tuỳ theo từng nhóm: penicillin có thời gian bán thải rất nhanh thường ≤ 1 giờ tuỳ loại nên đào thải nhanh qua thận vào nước tiểu (50 – 60%). Các cephalosporin thải trừ qua nước tiểu (60 – 90%), thời gian bán thải của cephadroxil khoảng 1 giờ 30 phút, cefalexin là 30 phút – 70 phút; cefaclor là 30 – 60 phút; ceftiofur khoảng 10 -20 phút. Thời gian bán thải dài hơn trên cơ thể có chức năng thận suy giảm.
c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc
Vi khuẩn kháng với β-lactam theo các cơ chế sau:
- Tiết men β-lactamase để phân giải vòng β-lactam làm mất hoạt tính của penicillin và cephalosporin.
- Thay đổi PBP sự đột biến làm thay đổi cấu trúc PBP khiến kháng sinh β- lactam không thể gắn vào PBP.
- Ngăn kháng sinh tiếp cận với PBP: vi khuẩn gram (-) có lớp áo ngoài bán thấm ngăn các phân tử lớn đi qua giúp vi khuẩn kháng thuốc.
- Vi khuẩn đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn nhờ hệ thống bơm.
d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản
Có nhiều kháng sinh thuộc nhóm beta lactam được dùng trong thuỷ sản, bao gồm cả các cephalosporins. Tuy nhiên nhóm cephalosporin ít được sử dụng trong thuỷ sản vì giá thành cao và sự hấp thu qua đường tiêu hố kém (trừ một sớ th́c).
Hai kháng sinh được sử dụng nhiều trong thuỷ sản thuộc nhóm này là Ampicillin và amoxicillin, chúng được tổng hợp bằng cách biến đổi Penicillin G. Do đó có thể coi 2 kháng sinh này là kháng sinh bán tổng hợp, có phổ kháng khuẩn rộng hơn Penicillin tự nhiên. Dùng trong mơi trường nước mặn có hiệu quả cao hơn so với oxytetracillin. Ngồi ra cịn có kháng sinh cephalexin cũng được dung nhiều trong NTTS.
Các kháng sinh thuộc nhóm này thường khơng bền dể bị phân huỷ bởi nhiệt độ, ánh sáng, các tác nhân oxy hoá và khử.
Ampicillin
Là kháng sinh khơng hấp thụ hồn tồn khi sử dụng bằng đường uống (24- 40%), thức ăn làm giảm khả năng hấp thụ của thuốc. Thuốc khuếch tán tốt vào các mô. Chương xuất chủ yếu qua thận (80%), một phần qua mật tuy nhiên khi đào thải qua mật một phần thuốc được tái hấp thu, phần còn lại bị tạp khuẩn ruột phân hủy.
Ampicilin làm hại tạp khuẩn ruột, trị các bệnh nhiễm trùng tồn thân. Có tác dụng mạnh trên các vi khuẩn gram dương. Thường dùng để trị các bệnh Streptococcosis, Edwarsiellosis, Furunculosis, Pasteurellosis, thường điều trị không hiệu quả đối với Vibrio, và Aeromonas thường kháng với kháng sinh này. Liều dùng: Cho ăn 40 – 80 mg/kg/ngày trong thời gian 5 – 7 ngày. Tiêm với liều 10 mg/kg/ngày. Tuy nhiên biện pháp này chỉ áp dụng đới với những lồi cá quý hiếm vì tớn nhiều cơng lao động và không thể thực hiện khi nuôi cá thương phẩm. Thông thường kháng sinh này không sử dụng bằng biện pháp tắm, vì hấp thu rất ít qua mang và thường ảnh hưởng đến hệ thống lọc sinh học.
Không bị phân hủy bởi acid của dịch vị, không bị ảnh hưởng của thức ăn trong ruột. Hấp thụ nhanh và khoảng 80% qua ruột nên ít gây xáo trộn tiêu hóa.
Có hoạt phổ kháng khuẩn giớng ampicillin, đào thải 50% qua thận và 50% qua mật. Kháng sinh này dùng tương tự như ampicillin nhưng tốt hơn ampicillin. Có nồng độ trong máu cao hơn khi uống so với ampicillin. Liều dùng 40 – 80mg/ kg trọng lượng thân.
Cefalexin
Cefalexin hầu như được hấp thu hồn tồn ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng một giờ. ́ng cefalexin cùng với thức ăn có thể làm chậm khả năng hấp thu nhưng tổng lượng thuốc hấp thu không thay đổi. Có tới 15% liều cefalexin gắn kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải ở vật trưởng thành có chức năng thận bình thường là 0,5 - 1,2 giờ, nhưng ở vật non dài hơn (5 giờ); và tăng khi chức năng thận suy giảm.
Cefalexin phân bố rộng khắp cơ thể. Cefalexin khơng bị chuyển hóa. Thể tích phân bớ của cefalexin là 18 lít/1,78 m2 diện tích cơ thể. Khoảng 80% liều dùng thải trừ ra nước tiểu ở dạng không đổi trong 6 giờ đầu qua lọc cầu thận và Chương tiết ở ống thận. Probenecid làm chậm Chương tiết cefalexin trong nước tiểu.
1.5.2. Nhóm Aminosid
Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một sớ là bán tổng hợp. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:
- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có phân cực cao.
- Cùng một cơ chế tác dụng
- Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chớng khuẩn hiếu khí gram (-).
- Độc tính chọn lọc với thận (tăng creatinin máu, protein - niệu. Thường phục hồi)
Th́c tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin. Ngồi ra còn: Neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.
a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn
Là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng đối với hầu hết vi khuẩn gram (-) và một sớ vi khuẩn gram (+) hiếu khí, ít tác dụng đối với vi khuẩn kỵ khí vì Aminosid thấm qua màng tế bào vi khuẩn một phần nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc vào oxygen nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đới khơng chịu tác động của Aminosid. Ngồi ra, Gradient điện hố trong và ngoài màng
cung cấp năng lượng để vận chuyển kháng sinh qua màng, nếu pH thấp làm giảm gradient này.
Aminosid gắn vào ribosome 30S nên ức chế tổng hợp protein. Điện tích dương của aminosid gắn vào điện tích âm của màng ngồi vi khuẩn làm rới loạn màng này, điều đó giải thích cho tác động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của aminosid. Sau thời gian ngưng th́c, th́c vẫn có tác dụng ứng chế sự phát triển của vi khuẩn vì vi khuẩn cần thời gian để tạo ribosome mới thay thế cho các ribosome củ đã bị aminosid làm rới loạn, và đó là lý do sử dụng aminosid ngày một lần dù t1/2 của aminosid ngắn. Th́c có tác dụng diệt khuẩn nhanh nhất trong khoảng 4 – 6 giờ, tác dụng kháng sinh tốt nhất trong môi trường kiềm.
Thuốc tác dụng hầu hết các vi khuẩn gram (-) hiếu khí, tác dụng giới hạn