1.4.1. Phương pháp Docking
Docking là một trong những phương pháp phổ biến hiện nay nhằm chế tạo thuốc dựa trên cấu trúc vì có khả năng dự đốn sự hình thành liên kết của cấu tử với thụ thể trong túi liên kết với độ chính xác khá cao. Ra đời từ những năm 1980 [64], docking phân tử đã trở thành một công cụ quan trọng và thiết yếu trong nghiên cứu, tổng hợp và phát triển thuốc. Khơng những chỉ ra các liên kết có ý nghĩa, docking cịn có thể định lượng khả năng liên kết bởi các hàm tính điểm, qua đó phân hạng khả năng liên kết mạnh yếu của các cấu tử [64].
Phương pháp docking phân tử được phát triển để mơ hình hóa sự tương tác giữa một phân tử nhỏ và một protein ở cấp độ nguyên tử, cho phép chúng ta tìm hiểu và mơ tả cơ chế hoạt động của các phân tử nhỏ trong vùng liên kết (vùng hoạt động) của protein đích cũng như làm sáng tỏ các q trình sinh hóa cơ bản. Q trình docking được thực hiện thông qua ba bước: chuẩn bị cấu tử, chuẩn bị protein, mô phỏng docking. [65].
Biết được vị trí vùng hoạt động của protein trước khi thực hiện docking góp phần làm tăng đáng kể hiệu quả q trình mơ phỏng. Trong đa số các trường hợp, vùng hoạt động đã được xác định trước khi tiến hành docking các phối tử vào nó. Ngồi ra, các nhà khoa học có thể thu được thơng tin về các vùng hoạt động bằng cách so sánh protein đích với các protein có cùng chức năng hoặc với các protein kết tinh trong trạng thái liên kết với phối tử khác. Trong trường hợp không biết trước thông tin về vùng hoạt động của protein, ngày nay một số phần mềm và webserver được phát triển để dự đốn những vị trí này. Việc thực hiện docking trong điều kiện khơng có bất kỳ giả định nào về vùng hoạt động được gọi là “docking mù”.
1.4.2. Các chất ức chế wMUS81
Methyl methanesulfonate ultraviolet-sensitive gene clone 1 (MUS81) là một thành viên của họ Xpf của endonuclease DNA có vai trị thiết yếu trong việc hoàn thành quá trình tái tổ hợp tương đồng [66]. Miền xoắn “winged-helix” ở đầu mút N của MUS81 đột biến (còn gọi là wMUS81) được xác định có chức năng điều chỉnh hoạt động của endonuclease của phức hợp MUS81 từ đó dẫn đến vai trị quan trọng của MUS81 trong quá trình sao chép, sửa chữa DNA và phiên mã [67]. Việc ức chế protein MUS81 có tác dụng cải thiện hoạt lực của các loại thuốc chống ung thư ví dụ: 5-fluorouracil, camptothecin, olaparib và cisplatin thông qua nhiều cơ chế khác nhau trong các tế bào ung thư. Ức chế chức năng hoạt động của MUS81 sẽ tăng cường độ nhạy cảm với camptothecin và olaparib trong các dòng tế bào ung thư buồng trứng huyết thanh và mơ hình xenograft [68, 69]. MUS81 ức chế bởi siRNA tăng cường tác dụng của 5-fluorouracil trong các dòng tế bào ung thư biểu mơ vú. Ngồi ra, bất hoạt MUS81 làm tăng độ nhạy cảm với thuốc của các tế bào ung thư biểu mô tế bào gan và tế bào ung thư ruột kết bằng cách kích hoạt q trình bắt giữ pha S và làm tăng quá
trình chết rụng. Một nghiên cứu khác chỉ ra, ức chế protein MUS81 có thể cải thiện hiệu lực của cisplatin cũng như chấm dứt sự phát triển và tăng trưởng của ung thư buồng trứng dạng huyết thanh [70].
Dựa trên những kết quả tích cực đã ghi nhận trong nghiên cứu, MUS81 hiện được các nhà khoa học xác định là một mục tiêu mới tiềm năng trong phát triển thuốc điều trị chống ung thư trong tương lai. Các chất ức chế MUS81 có thể tăng cường độ nhạy trong điều trị hóa trị ở tế bào ung thư, dẫn đến cải thiện hiệu quả điều trị. Do vậy, chúng tôi lựa chọn protein MUS81 để tiến hành mô phỏng tương tác docking phân tử đối với các hợp chất phân lập được.