vữa động mạch
Hình ảnh nhuộm hóa mơ miễn dịch apoA-I và DSC1 từ hai động mạch vành xơ vữa của bệnh nhân Protein ở các giai đoạn khác nhau của tổn thương có màu nâu ApoA-I và DSC1 được quan sát thấy ở các tổn thương ở giai đoạn
trung gian và tiến triển [41]
Theo tác giả DiDonato, nồng độ apoA-I tăng rõ rệt trong tổn thương xơ vữa động mạch so với ở thành động mạch bình thường DSC1 cũng xuất hiện rất nhiều trong các mảng xơ vữa động mạch cảnh và động mạch vành, đặc
biệt là trong các tế bào bọt biểu hiện CD68 Hóa mơ miễn dịch cho thấy độ tập trung cùng lúc của cả DSC1 và apoA-I [41]
1 6 3 Vai trò của apolipoprotein B trong xơ vữa động mạch
ApoB có một vai trị trung tâm trong sự phát triển của xơ vữa động mạch Trong apoB có 2 ví trí liên kết với proteoglycan, vì vậy các lipoprotein gây xơ vữa sẽ xâm nhập và lưu giữ tại thành động mạch Đây là yếu tố quan trọng trong quá trình hình thành mảng xơ vữa Các lipoprotein gây xơ vữa bao gồm các sản phẩm chuyển hóa của chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp VLDL, lipoprotein tỷ trọng trung gian ILDL, lipoprotein tỷ trọng thấp LDL ApoB là một protein lớn bao phủ bề mặt của các lipoprotein, nó như một khung cao phân tử tạo ra tính tồn vẹn cấu trúc của lipoprotein
LDL là lipoprotein gây xơ vữa nhiều nhất trong máu lúc đói và là yếu tố chính thúc đẩy cholesterol trong tuần hồn di chuyển vào thành động mạch Có nhiều bằng chứng cho thấy, hầu hết các lipoprotein chứa apoB với đường kính lên tới khoảng 70nm có khả năng thúc đẩy sự hình thành mảng bám [42] Tuy vậy, apoB khơng phải là yếu tố duy nhất mà cần phải có một số yếu tố thể dịch và các yếu tố tương đương khác để bắt đầu và duy trì q trình thối biến động mạch như dịng máu áp lực thấp, khơng đều hoặc không tạo lớp
Các lipoprotein huyết tương chứa apoB xâm nhập vào lớp tế bào nội mô động mạch và bị giữ lại do sự tương tác của các acid amin tích điện dương (arginine và lysine) trên apoB với các nhóm sulfate tích điện âm của proteoglycans bên dưới nội mơ mạch máu Sự lưu giữ lipoprotein có chứa apoB trong thành động mạch ban đầu có liên quan đến sự liên kết trực tiếp của LDL với các chuỗi proteoglycan, glycosaminoglycan, sự xâm nhập của các tế bào vào màng trong của mạch máu bởi các đại thực bào tiết ra các phân tử cầu nối, như lipoprotein lipase Các phân tử cầu nối này phối hợp với nhau đồng bộ với các biến đổi tiền xơ vữa khác của chất kết dính ngoại bào và
LDL, đỉnh điểm là tăng cường khả năng lưu giữ các lipoprotein xơ vữa Khi oxy hóa lipoprotein hồn tồn, sự hấp dẫn của nó đối với thụ thể LDL giảm đi, nhưng khả năng vào bên trong các tế bào thực sự tăng lên do hoạt động của các thụ thể dọn dẹp A và CD36 Không giống như các thụ thể LDL, các thụ thể dọn dẹp không chịu sự điều chỉnh từ nồng độ cholesterol trong tế bào, do đó các đại thực bào ở động mạch có thể bị tích tụ cholesterol este một cách khơng kiểm sốt và cuối cùng biến đổi thành các tế bào bọt, bước khởi đầu quan trọng của quá trình xơ vữa động mạch [42], [43]
1 6 4 Vai trò của tỷ số apoB/apoA-I trong đánh giá xơ vữa động mạch
Như đã trình bày ở trên, apolipoprotein A-I là thành phần protein lớn nhất của các hạt lipoprotein tỷ trọng cao và là chất trung gian vận chuyển cholesterol từ tế bào đến các hạt HDL rồi vận chuyển ngược về gan để đào thải qua mật Nồng độ apoA-I huyết tương có liên quan chặt chẽ với nồng độ HDL huyết tương
Apolipoprotein B có trong VLDL, IDL và LDL, chịu trách nhiệm gắn lipoprotein với thụ thể đặc hiệu ở mô ApoB là protein vận chuyển cholesterol từ máu đến các mô Các hạt LDL, IDL và VLDL có một phân tử apoB trong cấu trúc của chúng nên nồng độ trong huyết tương của apoB thể hiện tổng số hạt có khả năng gây bệnh, tương quan với mức cholesterol không phải HDL Vì vậy, tỷ số apoB/apoA-I thể hiện sự cân bằng giữa các hạt cholesterol giàu apoB gây xơ vữa và các hạt cholesterol giàu apoA-I chống xơ vữa Khi sự cân bằng này bị phá vỡ sẽ dẫn đến tăng hoặc giảm nguy cơ xơ vữa, chẳng hạn tỷ số apoB/apoA-I tăng thì nguy cơ XVĐM sẽ tăng lên [8], [9]
1 7 Các nghiên cứu về apolipoprotein trong nhồi máu não do xơ vữa động mạch
1 7 1 Các nghiên cứu nước ngoài
tâm trong một số năm trở lại đây
Năm 2008, Koren-Morag và cs theo dõi 3434 bệnh nhân tim mạch trong 8 năm thì có 266 bệnh nhân (7,7%) tiến triển nhồi máu não Sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu, tỷ số rủi ro (HR) đối với nhồi máu não tại tứ phân vị trên và dưới của apoB là 1,68; của apoA-I là 0,71 và của tỷ số apoA-I/apoB là 0,51 Các chỉ số này có vai trị dự đốn nhồi máu não trên bệnh nhân có xơ vữa động mạch [44]
Năm 2009 Michael S Kostapanos và cs nghiên cứu trên 163 bệnh nhân nhồi máu não Nồng độ apoA-I nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng Nồng độ
apoB, tỷ số apoB/apoA-I của nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng Tỷ số apoB/apoA-I tăng là yếu tố tiên lượng nhồi máu não ở người cao tuổi [45]
Apolipoprotein A-I và paraoxonase-1 là các dấu ấn sinh học giá trị để chẩn đoán nhồi máu não là kết quả nghiên cứu của Kyle B Walsh năm 2016 Nồng độ apoA-I của bệnh nhân nhồi máu não thấp hơn so với nhóm chứng Trung vị nồng độ paraoxonase-1 của nhóm nhồi máu não thấp hơn so với nhóm xuất huyết não và nhóm chứng Nồng độ apoA-I và paraoxonase-1 có giá trị lâm sàng trong chẩn đốn nhồi máu não và chẩn đoán phân biệt nhồi máu não với xuất huyết não [46]
Nghiên cứu trên 464 bệnh nhân Hàn Quốc bị nhồi máu não cấp tính, Jong-Ho Park và cs (2011) đã cho thấy tỷ số apoB/apoA-I càng cao thì nguy cơ hẹp, tắc động mạch do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân nhồi máu não càng cao Tỷ số apoB/apoA-I là một dấu ấn sinh học đối với xơ vữa động mạch trong sọ ở bệnh nhân Châu Á bị nhồi máu não [10]
Năm 2013, Shilpasree A S và cs nghiên cứu nồng độ apoA-I, apoB và lipid huyết tương trên 50 bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch và 50 người khỏe mạnh tại các bệnh viện ở Ấn độ Bệnh nhân nhồi máu não có nồng độ apoA-I giảm, nồng độ apoB tăng, tỷ số apoB/apoA-I tăng so với
nhóm chứng Các chỉ số apoB, apoA-I và tỷ số apoB/apoA-I có ý nghĩa trong dự báo nguy cơ nhồi máu não [6]
Tổng hợp các nghiên cứu về apolipoprotein từ năm 1991 đến 2015, Hongli Dong và cs cho thấy nồng độ apoA-I giảm, nồng độ apoB tăng và tỷ số apoB/apoA-I tăng là các yếu tố nguy cơ đối với nhồi máu não Nồng độ apoA-I cao có thể là một yếu tố nguy cơ của xuất huyết não lần đầu [47]
Yan
Sun nghiên cứu trên 138 bệnh nhân nhồi máu não cấp tính (359
người có ICAS, 779 người khơng có ICAS) và 1072 người khơng bị nhồi máu não (239 người có ICAS, 833 người khơng có ICAS) Tỷ số apoB/apoA-I ở nhóm ICAS (0,86 ± 0,27) cao hơn nhóm khơng ICAS (0,78 ± 0,26) với p < 0,001 Giữa các nhóm nhồi máu não do ICAS và nhồi máu não khơng ICAS khơng có sự khác biệt về nồng độ apoA-I, nhưng khác nhau về nồng độ apoB và tỷ số apoB/apoA-I Giữa nhóm khơng nhồi máu não có ICAS và khơng nhồi máu não không ICAS, nồng độ apoA-I, nồng độ apoB và tỷ số
apoB/apoA-I có sự khác biệt Tỷ số apoB/apoA-I của nhóm nhồi máu não do ICAS cao nhất (0,88 ± 0,26), tiếp theo là nhóm nhồi máu não khơng ICAS (0,84 ± 0,26), rồi đến nhóm khơng nhồi máu não do ICAS (0,82 ± 0,27) và cuối cùng là nhóm khơng nhồi máu não không ICAS (0,73 ± 0,24) [48]
Năm 2019, Tian J và cs nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ apoB-48 với nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn Kết quả cho thấy: nồng độ apoB- 48 huyết tương của bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn (4,76 ± 3,46 µg/ml) cao hơn nhóm chứng (4,00 ± 2,4 µg/ml); p < 0,001 Tăng nồng độ apoB-48 huyết tương là một yếu tố nguy cơ của nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn [49]
Nghiên cứu hồi cứu trên 4204 người khỏe mạnh với thời gian theo dõi trung bình là 4,61 năm, Yu-Ching Chou cho thấy khả năng dự báo nhồi máu não của apoB tương đương với tỷ số apoB/apoA-I Cả 2 chỉ số này đều là
những yếu tố dự báo nguy cơ nhồi máu não tốt hơn so với cholesterol toàn phần, LDL và tỷ số cholesterol/HDL (TC/HDL) Xét nghiệm apolipoprotein có ưu điểm vượt trội so với các xét nghiệm lipid truyền thống trong đánh giá nguy cơ nhồi máu não [50]
Tuy vậy, theo tác giả Rizwan Kalani: khơng có sự khác biệt về nồng độ apoB, nồng độ apoA-I huyết tương và tỷ số apoB/apoA-I giữa các nhóm nhồi máu não hẹp tắc ngoài sọ, hẹp tắc trong sọ, tắc mạch nhỏ, ngun nhân tim mạch Khơng có sự khác biệt các chỉ số này giữa bệnh nhân ICAS mức độ trung bình (nặng) so với ECAS mức độ trung bình (nặng) [51]
Nghiên cứu trên 90 bệnh nhân nhồi máu não người Ai Cập bao gồm 3 nhóm: nhóm 1 gồm 30 bệnh nhân ICAS, nhóm 2 gồm 30 bệnh nhân ECAS và nhóm 3 gồm 30 bệnh nhân không hẹp động mạch, tác giả Fahmy cho thấy: tỷ số apoB/apoA-I cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của ICAS (p = 0,045; OR = 1,12) Sự tăng bất thường của cholesterol LDL huyết tương là một yếu tố nguy cơ độc lập của ECAS (p = 0,021; OR = 3,596) Giữa 3 nhóm khơng có sự khác biệt về nồng độ apoB, apoA-I và tỷ số apoB/apoA-I [52]
Sử dụng phương pháp phân tích t rọng số xác suất nghịch đảo (IPW) là một phương pháp thống kê bán thực nghiệm để ước tính các tác động nhân quả theo giả định độc lập có điề u kiệ n, tác giả Yuan cho thấy mối quan hệ nhân quả của apoB, apoA-I, LDL, HDL và triglycerid đối với nhồi máu não Sau phân tích đa biến, nồng độ apoB vẫn có mối liên quan mạnh với nhồi máu não trong khi khơng cịn mối liên quan giữa chỉ số LDL và triglycerid với nhồi máu não [53]
Năm 2020 Adam de Havenon và cs tổng kết diễn biến của 1536 người trong vịng 17 năm có 9,9% người xơ vữa hẹp trên 50% động mạch trong sọ và 3,7% người bị nhồi máu não ApoA-I và Lp(a) khơng có mối liên quan với nhồi máu não Chỉ số apoB là yếu tố nguy cơ của nhồi máu não với OR =
1,74 đối với bệnh nhân xơ vữa hẹp trên 50% động mạch trong sọ và tỷ số rủi ro là 2,50 đối với nhồi máu não [54]
Năm 2020, Yang và cs nghiên cứu trên 658 bệnh nhân nhồi máu não và TIA, trong đó 3,6% bệnh nhân được chụp DSA và 634 bệnh nhân còn lại được chụp CTA Kết quả: tỷ số apoB/apoA-I có mối liên quan với ICAS hơn cả các chỉ số lipid khác (TC/HDL, LDL/HDL, nonHDL/HDL) [55]
1 7 2 Các nghiên cứu trong nước
Các nghiên cứu về apolipoprotein trên bệnh nhân đột quỵ nói chung và bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch nói riêng ở trong nước cịn rất hạn chế Các nghiên cứu mới chỉ tập trung vào các lipoprotein
Đỗ Thị Khánh Hỷ (2008) nghiên cứu apoA-I và apoB huyết tương của 40 bệnh nhân cao tuổi bị đột quỵ não và 40 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy không có sự thay đổi về các chỉ số mỡ máu Tỷ số apo A-I/apoB thay đổi nhiều nhất, sau đó đến apoA-I và cuối cùng là apoB Những người có nồng độ apoA-I < 110 mg/dl có nguy cơ tai biến mạch máu não gấp 2,5 lần so với những người có nồng độ apoA-I > 110 mg/dl Những người có nồng độ apoB > 90 mg/dl có nguy cơ tai biến mạch máu não cao gấp 6,9 lần so với người có nồng độ apoB < 90mg/dl Những người có tỷ số apo A-I/apoB < 1,2 có nguy cơ tai biến mạch máu não cao gấp 9,8 lần so với người có tỷ số này > 1,2 [7]
Trương Thanh Sơn và cs (2017) nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ lipid huyết tương và nhồi máu não trên 40 bệnh nhân nhồi máu não so với 40 người khỏe mạnh là nhóm chứng N ồng độ triglycerid huyết tương ở những người sống sau nhồi máu não là 1,91±0,95 mmol/l cao hơn so với nhóm chứng 1,43±0,50 mmol/l có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Trái lại, nồng độ cholesterol, LDL và HDL huyết t ương là không khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05) Các chỉ số sinh xơ vữa LDL/HDL và TC/HDL cũng khơng khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05) Tỷ số TC /HDL tương quan với nồng độ cholesterol,
triglycerid, HDL, LDL và LDL/HDL Triglycerid là chỉ số duy nhất có liên quan với nguy cơ nhồi máu não Cần tiến hành định lượng triglycerid huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não để can thiệp kịp thời Chỉ số TC /HDL là một chỉ số sinh xơ vữa quan trọng áp dụng trong lâm sàng đối với bệnh nhân nhồi máu não [56]
Năm 2018 Nguyễn Cơng Hoan đánh giá đặc điểm lâm sàng, hình ảnh của nhồi máu não do xơ vữa động mạch cảnh trong của 50 bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch giai đoạn cấp Kết quả có sự liên quan giữa giảm HDL đơn thuần hoặc khi phối hợp với hút thuốc lá, giữa các nhóm tuổi, mức độ rối loạn ý thức, mức độ liệt và di chứng thần kinh với các mức độ hẹp mạch cảnh do mảng xơ vữa (p < 0,05) [57]
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2 1 Đối tượng nghiên cứu
2 1 1 Nhóm bệnh
Gồm 248 bệnh nhân nhồi máu não được điều trị nội trú tại Trung tâm Đột quỵ não - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 10/2017 đến tháng 12/2019 và được chia thành 2 nhóm:
- Nhóm nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn có 146 bệnh nhân bao gồm các phân nhóm:
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc động mạch trong sọ (ICAS), n = 88 bệnh nhân
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc động mạch ngoài sọ (ECAS), n = 31 bệnh nhân
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc hỗn hợp (hẹp, tắc động mạch trong sọ và ngoài sọ - ICAS + ECAS), n = 27 bệnh nhân
- Nhóm nhồi máu não do tắc động mạch nhỏ, bao gồm 102 bệnh nhân
* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu
- Tiêu chuẩn lâm sàng:
Theo định nghĩa đột quỵ não của Tổ chức Y tế Thế Giới (1989):
“Dấu hiệu lâm sàng rối loạn chức năng não khu trú (hoặc toàn thể) phát triển nhanh chóng, kéo dài hơn 24 giờ hoặc dẫn đến tử vong, khơng có ngun nhân rõ ràng nào khác ngồi nguồn gốc mạch máu” [12]
- Tiêu chuẩn cận lâm sàng: tất cả bệnh nhân đều được chụp một hoặc nhiều phương pháp: cắt lớp vi tính sọ não, chụp cộng hưởng từ sọ não, chụp cắt lớp vi tính mạch não, chụp cộng hưởng từ mạch máu não để xác định vị trí, số lượng, kích thước ổ nhồi máu cũng như mạch máu não bị hẹp, tắc
* Tiêu chuẩn phân chia nhóm nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn và nhóm nhồi máu não do tắc mạch nhỏ theo TOAST
- Lựa chọn bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn: có suy giảm chức năng vỏ não hoặc rối loạn chức năng thân não hoặc rối loạn chức năng tiểu não Hình ảnh CT và MRI: tổn thương vỏ não hoặc tiểu não và thân não hoặc nhồi máu não bán cầu với đường kính trên 1,5cm Có hình ảnh hẹp trên 50% động mạch ảnh hưởng Loại trừ các nguyên nhân tim mạch
- Lựa chọn bệnh nhân nhồi máu não do tắc mạch nhỏ: có hội chứng nhồi máu lỗ khuyết điển hình Hình ảnh MRI nhồi máu thân não hoặc bán cầu não có đường kính dưới 1,5cm Khơng có bằng chứng tắc mạch từ tim và xơ vữa