sự lan rộng của cỏc tế bào ỏc tớnh được xỏc định dựa trờn thăm khỏm lõm sàng, nội soi, hoặc dựa vào hỡnh ảnh của phim CT, MRI. Cỏc hạch di căn được xỏc định khi kớch thước >1cm hoặc cú hoại tử trung tõm hạch.
Thể tớch bia lõm sàng (Clinical Target Volume - CTV): là GTV và những vựng bao quanh khối u mà tế bào ung thư cú thể lan tới. CTV= GTV+ 1cm. Thể tớch bia lập kế hoạch (Planning Target Volume - PTV): là khỏi niệm hỡnh học và được xỏc định để đỏnh giỏ chựm tia phự hợp. Trong đú cần tớnh đến hiệu quả cao nhất của tất cả những thay đổi hỡnh học cú thể xảy ra, đảm bảo rằng liều lượng được chỉ định được phõn bố tối ưu bờn trong thể tớch bia lõm sàng.
Thể tớch điều trị (Treatment Volume-TV): là thể tớch bao quanh bởi đường đồng liều trờn bề mặt đó được cỏc nhà xạ trị lựa chọn và định rừ để đạt được mục đớch điều trị.
Thể tớch chiếu xạ (Irradiated Volume- IV): là một thể tớch cỏc mụ nhận được một liều lượng cú ý nghĩa trong việc liờn quan đến tổng liều chịu đựng của cỏc mụ lành.
Tổ chức nguy cấp (Organ at Risk- OR): là cỏc mụ lành nơi mà độ nhậy cảm tia xạ của chỳng cú thể ảnh hưởng một cỏch cú ý nghĩa đến việc lập kế hoạch điều trị và liều lượng được chỉ định.
Cỏc thể tớch cần tia và cỏc tổ chức nguy cấp được xỏc định trờn từng lỏt cắt của phim CT SIM.
Sau khi xỏc định thể tớch cần tia và cỏc tổ chức nguy cấp cỏc nhà xạ trị học cựng cỏc kỹ sư vật lý lập kế hoạch khảo sỏt cỏc trường chiếu, gúc chiếu, mức năng lượng thớch hợp, che chắn hợp lý cho cỏc vựng của tổ chức lành. Dựa vào biểu đồ thể tớch- liều lượng (Dose Volume Histograms - DVH) kiểm tra sự phõn bố liều lượng đối với thể tớch bia lõm sàng và cỏc tổ chức nguy cấp sao cho liều vào u và hạch là tối đa, liều tại tổ chức lành là tối thiểu [39], [81].
1.7.6.2. Ứng dụng xạ trị ỏp sỏt trong điều trị UTCTC * Xạ trị ỏp sỏt suất liều thấp
Kỹ thuật xạ trị ỏp sỏt được thực hiện lần đầu vào năm 1920 tại Viện Curie (Phỏp) bởi Richard và Pierquin bằng việc dựng cỏc nguồn cứng Radium. Tại Việt Nam, từ những năm đầu thế kỷ XX, xạ trị ỏp sỏt bằng cỏc kim, tube Radium đó được ỏp dụng trong điều trị ung thư da, đầu cổ, phụ khoa…
Xạ trị là phương phỏp điều trị chớnh khụng thể thay thế bao gồm xạ trong và xạ ngoài, phương phỏp xạ ngoài dựng mỏy phỏt nguồn đặt ngoài cơ thể chiếu về phớa khối u. Tuy nhiờn, do khối u nằm sõu nờn mụ lành trờn đường đi của tia trước khi đến khối u cũng bị ảnh hưởng, trong đú một số mụ lành chỉ nhận liều giới hạn vỡ sẽ gõy biến chứng. Chớnh vỡ thế mà khụng thể nõng liều cao tại khối u cổ tử cung. Xạ trị ỏp sỏt ra đời giải quyết được một phần hạn chế đú, là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dựng cỏc nguồn phỏt xạ tiếp cận ngay tổn thương, với một khoảng cỏch ngắn và nguồn cú độ suy giảm
liều nhanh. Kỹ thuật này đặc biệt cần thiết khi điều trị cỏc khối u cú mụ bệnh học thuộc loại kộm nhậy cảm với xạ ngoài (cần phải cú liều xạ lớn mới đảm bảo tiờu diệt hết tế bào ung thư) hoặc với những ung thư cũn lại dai dẳng hay bệnh tỏi phỏt sau điều trị.
Chất phúng xạ Radium 226 đó được Marie và Pierr Curie phỏt hiện vào năm 1898 và trong vũng 5 năm sau, trường hợp ung thư đầu tiờn điều trị thành cụng với loại nguồn này (hai trường hợp ung thư biểu mụ tế bào đỏy ở vựng mặt tại thành phố St. Perterburg, năm 1903). Nguyờn lý của kỹ thuật nạp nguồn sau đó được đề nghị trong một tạp chớ Y học ở Munich, năm 1903 và cỏc kỹ thuật sử dụng tấm ỏp, đặt nguốn trong khe, kẽ cỏc tổ chức đó được ỏp dụng. Cụng việc đo liều lượng được bắt đầu vào năm 1904 và người ta đề nghị sử dụng cỏc đơn vị độ mạnh/ cường độ/ hoạt tớnh đối với cỏc tia γ
(gamma). Về mặt thuật ngữ, những đơn vị này cú vẻ khỏc nhau. Tuy nhiờn, đơn vị đầu tiờn đú được định nghĩa một cỏch cụ thể như sau:
“Radium 226 ở dạng tinh khiết, sẽ cú hoạt độ gấp 2.000.000 lần Uranium cú trọng lượng tương đương. Do đú, hoạt độ của nú cú thể núi là 2.000.000”.
Sau đú, một số đơn vị tiếp theo khỏc được sử dụng là milligram - giờ (1909); curie (1910); và millicurie - tiờu huỷ (1914)... Một số đơn vị dựa trờn những hiệu quả sinh học cũng đó được đề nghị và hai tỏc giả cú tờn Quimby và Failla (1933) đó xỏc định liều lượng ngưỡng làm đỏ da (Threshold Erymthema Dose - TED) và Quimby đó làm tương đương cỏc đơn vị trong một cuốn sỏch của bà là “Cỏc bảng liều lượng đối với cỏc nguồn thẳng của
Radium 226” sẽ tương đương với 1000 đơn vị gamma-roentgen. Tuy nhiờn,
mói cho đến khi cú được sự chấp thuận Roentgen là đơn vị chung cho cả cỏc tia-X và tia gamma, như bản khuyến cỏo năm 1937 của Uỷ ban Quốc tế về Đo lường và Phúng xạ (ICRU) đó lấy đơn vị chớnh thức là milligram - giờ thỡ
cỏc đơn vị cũ về Radium 226 như millicurie - phỏ huỷ/cm2 vẫn thụng dụng suốt một thời gian dài trước đú. Cỏc nguồn Radium 226 thường cú dạng cỏc ống (tube) hay kim (needle), tuy nhiờn cũng cú dạng “ống” nhỏ-capsule (như Heymen đó sử dụng Radium 226 để điều trị ung thư nội mạc tử cung) vẫn được dựng một cỏc rộng rói trong lõm sàng cho đến tận những năm 1960.
Kỹ thuật nạp nguồn sau- (Affterloading).
Với sự phỏt tiển của kỹ thuật phương phỏp đặt nguồn sau- afterloading, ban đầu bằng tay sau đú bằng mỏy đó cải thiện căn bản vấn đề an toàn bức xạ và tối ưu hoỏ sự phõn bố liều lượng. Thiết bị nạp nguồn sau đó được Rune Walstam sỏng chế năm 1962 tại Stokholm. Đương lượng gamma của 3 nguồn phúng xạ là 50 mg và một nguồn 90 mg dạng tube được gắn kết thành một hệ thống. Liều lượng phõn bố được tớnh toỏn theo Roentgen/h. Từ những năm 1980 vấn đề an toàn bức xạ và kiểm tra chất lượng đó trở nờn quan trọng
trong lĩnh vực xạ trị núi chung và trong xạ trị ỏp sỏt núi riờng[80]. Vấn đề lớn nhất với cỏc nguồn Radium 226 là sự độc hại của nú, nờn ở hầu hết cỏc trung tõm xạ trị trờn thế giới chỳng chỉ cũn được cất giữ trong cỏc kho bảo quản. Trong những năm sau đú người ta đó sử dụng nguồn xạ trị ỏp sỏt xuất liều thấp là Cesium 137[40],[72],[73],[78].
* Xạ trị ỏp sỏt suất liều cao
Xạ trị ỏp sỏt liều cao phối hợp với xạ ngoài cú vai trũ quan trọng trong phỏc đồ điều trị ung thư cổ tử cung. Xạ trị ỏp sỏt nhằm mục đớch nõng liều cao tại vị trớ tổn thương cổ tử cung, eo cổ tử cung, thõn tử cung và vựng cận kề. Liều xạ suy giảm nhanh tỷ lệ nghịch với khoảng cỏch, vừa đạt mục đớch đưa liều cao tại vị trớ u, giảm liều tại bàng quang, trực tràng [25],[63], [69],[94],[96],[106].
Mặc dự cỏc thế hệ mỏy xạ trị ỏp sỏt liều cao đó được sử dụng vào cuối những năm 1960, nhưng kỹ thuật chỉ thực sự cú bước tiến vượt bậc từ cuối những năm 1980, khi cỏc thế hệ mỏy xạ trị ỏp sỏt liều cao ứng dụng cụng nghệ điều khiển bằng mỏy vi tớnh. Khi so sỏnh cỏc thế hệ mỏy xạ trị ỏp sỏt liều cao đầu tiờn cú nhiều nguồn xạ được sử dụng cho từng kờnh dẫn nguồn, cỏc thế hệ mỏy xạ trị liều cao hiện đại chỉ sử dụng duy nhất một nguồn xạ, và đú là nguồn Ir-192. Hoạt độ của nguồn khi mới vào khoảng 370MBq(10 Ci), kớch thước bờn ngoài chỉ 1mm đường kớch, 5mm chiều dài. Nguồn xạ được nối với dõy dẫn kim loại, di chuyển từ nơi chứa nguồn vào người bệnh, tại vị trớ cần điều trị, dừng tại từng vị trớ phỏt tia điều trị theo sự điều khiển của chương trỡnh hoỏ qua mỏy tớnh [10],[41],[43].
Nguồn xạ sẽ di chuyển trong catheter chất dẻo đó được đặt sẵn trong cơ thể bệnh nhõn. Thụng thường, từ 1-15 catheter với chiều dài 1m sẽ được nối với mỏy xạ trị ỏp sỏt liều cao tạo thành cỏc kờnh dẫn nguồn. Tốc độ tối đa của nguồn xạ (từ container tới bệnh nhõn và quay về container) vào khoảng 50cm/giõy. Trong khi điều trị, di chuyển giữa cỏc điểm phỏt tia điều trị, nguồn xạ sẽ di chuyển chậm hơn. Thụng thường, tốc độ tối thiểu khi di chuyển từ điểm phỏt tia này sang điểm kế tiếp vào khoảng 20cm/giõy. Hệ thống mỏy vi tớnh điều khiển sẽ thiết lập chương trỡnh cho nguồn xạ dừng tại cỏc điểm 2,5mm hoặc 0,5mm trong một khoảng cỏch điều trị từ 12-24cm về độ dài. Cỏc đặc điểm kỹ thuật này sẽ cho phộp lựa chọn phõn bố liều xạ trị ỏp sỏt tối ưu hoỏ trong lập kế hoạch điều trị. Với xạ trị ỏp sỏt cổ tử cung thỡ với độ sõu buồng tử cung là 6cm, 25 điểm dừng của nguồn xạ được thiết lập, mỗi điểm dừng cú thể cho phộp từ 1-9999 phương ỏn phỏt xạ khỏc nhau. Vỡ vậy, sẽ cú rất nhiều phương ỏn lập kế hoạch xạ trị ỏp sỏt liều cao. So với xạ trị ỏp sỏt liều thấp, cỏc phương ỏn phõn bố liều xạ xung quanh ống thõn tử cung bị giới hạn. Vị trớ ống thụng buồng tử cung của xạ trị ỏp sỏt liều thấp chỉ cho phộp
3 nguồn xạ từ 5-20mgRaEq. Trong khi đú, xạ trị ỏp sỏt liều cao cho phộp nhiều lựa chọn về nguồn xạ. Với một nguồn xạ ỏp sỏt liều cao duy nhất đó cho phộp tối ưu hoỏ sự phõn bố liều lượng trong xạ trị cho từng người bệnh [49],[50].
Ngày nay, nhờ sự phỏt triển của cụng nghệ điện tử và mỏy tớnh, xạ trị ỏp sỏt đó cú những thay đổi căn bản về kỹ thuật điều trị. Cỏc mỏy nạp nguồn sau liều cao - HDR đó được sử dụng hết sức rộng rói tại hầu hết cỏc cơ sở xạ trị trờn thế giới [42],[52],[55],[82],[95].
Hiện tại, cỏc cụng bố về kết quả điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB ỏp dụng hoỏ chất Cisplatin kết hợp xạ trị ỏp sỏt suất liều cao và xạ ngoài cho kết quả kiểm soỏt tại chỗ tại vựng và thời gian sống thờm cao nhưng biến chứng lại thấp [85],[101],[102],[119].
1.7.6.3. Xạ trị phối hợp với húa trị
Hiện nay cú rất nhiều nghiờn cứu về phỏc đồ điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB: bao gồm những nghiờn cứu về xạ trị đơn thuần, xạ trị ỏp sỏt liều thấp, xạ trị ỏp sỏt liều cao, xạ trị phối hợp với húa trị trong đú nhiều loại húa trị khỏc nhau đó được nghiờn cứu như Paclitaxel, Ifosfamide, Topotecan... Nhiều tỏc giả đó khẳng định những tiến bộ trong điều trị phối hợp húa xạ trị đồng thời mang lại hiệu quả cao, tăng tỉ lệ đỏp ứng tại chỗ, tại vựng, hạn chế tỏi phỏt, giảm di căn xa và kộo dài thời gian sống thờm. Hiện nay, phần lớn cỏc tỏc giả đều dựng cỏch phối hợp dựa trờn húa chất cơ bản là Cisplatin. Húa chất và tia xạ cú tỏc dụng hợp lực, húa xạ trị đồng thời cũng gúp phần đưa tế bào đến pha nhạy cảm với tia xạ của chu kỳ tế bào [36],[61], [103], [110],[126],[128].
1.7.6.4. Điều trị đớch
Bevacizumab là khỏng thể đơn dũng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch mỏu) ngăn
cản sự hoạt húa cỏc thụ thể tyrosine kinase thụng qua VEGF thiết yếu cho quỏ trỡnh tõn tạo mạch mỏu qua đú ức chế sự phỏt triển khối u. Cỏc bệnh nhõn ung thư cổ tử cung tỏi phỏt và di căn sau khi đó thất bại với cỏc phỏc đồ phối hợp Cisplatin, Taxan, Ifosfamide được điều trị bằng thuốc nhắm trỳng Bevacizumab (Avastin) với liều 15mg/kg cõn nặng đó cải thiện thời gian sống thờm 3,7 thỏng so với nhúm khụng được điều trị thuốc này. Tuy nhiờn, độc tớnh của nhúm bệnh nhõn dựng thuốc này cao hơn [38].
1.8. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM VỀ THUỐC CISPLATIN SỬ DỤNG TRONG NGHIấN CỨU
Tờn khỏc: Cis- Diamminechloroplatinum(II), DDP, CDDP, Platinol.
Dạng thuốc và cỏch bảo quản: lọ 10mg/20ml, 25mg/50ml, 50mg/100ml. Bảo quản ở nhiệt độ phũng dưới 25 độ C và trỏnh ỏnh sỏng.
Dược lý và cơ chế tỏc dụng: Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1
nguyờn tử platin nối với 2 nguyờn tử clo và 2 phõn tử amoniac ở vị trớ cis, cú tỏc dụng độc với tế bào, chống u và thuộc loại cỏc chất alkyl húa. Cisplatin tạo thành cỏc liờn kết chộo bờn trong và giữa cỏc sợi DNA, nờn làm thay đổi cấu trỳc của DNA và ức chế tổng hợp DNA. Ngoài ra, ở mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA. Thuốc khụng cú tỏc dụng đặc hiệu trờn một pha nào của chu kỳ tế bào [6].
Dược động học: Sau khi tiờm vào tĩnh mạch liều thường dựng, thuốc cú nửa đời thải trừ lỳc ban đầu trong huyết tương từ 25-50 phỳt. Sau đú nồng độ toàn phần của thuốc giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60-70 giờ. Trờn 90% lượng platin trong mỏu liờn kết đồng húa trị với protein huyết tương. Nồng độ Cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đụi chỳt ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lỏch và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, nóo. Chỉ cú 1 lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận
trong 6 giờ đầu tiờn. Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dựng thấy trong nước tiểu. Cisplatin thải trừ qua mật và ruột rất ớt. Cisplatin được hấp thu tốt khi tiờm vào màng bụng.
Chỉ định: Cisplatin cú thể dựng đơn độc hoặc phối hợp với cỏc thuốc
húa trị liệu khỏc để điều trị:
- Ung thư cổ tử cung, nội mạc tử cung, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi, bàng quang, dạ dày, ung thư vựng đầu mặt cổ, ung thư xương và phần mềm.
Chống chỉ định: với cỏc trường hợp mẫn cảm với cỏc thành phần của
thuốc, phụ nữ cú thai hoặc đang cho con bỳ, bệnh nhõn suy giảm chức năng thận. Liều lượng: khi điều trị bằng Cisplatin đơn độc thỡ liều dựng và phỏc đồ điển hỡnh là 50-100mg/m2 diện tớch da cơ thể, truyền tĩnh mạch một lần trong 6-8 giờ, 3-4 tuần một lần hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15-20 mg/m2/1 lần, đợt 5 ngày liền, 3-4 tuần 1 đợt. Phải giảm liều ở những bệnh nhõn cú suy giảm chức năng tủy xương.
Cỏch dựng: Bệnh nhõn phải được bự dịch đầy đủ trong và 24 giờ sau
khi dựng thuốc để đảm bảo tiểu tiện tốt và đảm bảo chức năng thận.
- Truyền dịch trước khi dựng thuốc: Truyền tĩnh mạch 1,5-2 lớt hỗn hợp glucose 5% và Natriclorid 0,9% trong 2- 12 giờ đầu.
- Hũa thuốc tiờm Cisplatin vào 0,5- 1 lớt dung dịch NaCl 0,9% và tiờm truyền cựng với dung dịch Manitol 10-20% (100 ml dung dịch Manitol, 10- 20% cho 20mg Cisplatin/ m2 da cơ thể). Đảm bảo mức bài niệu đạt trờn 100ml/giờ trong khi truyền Cisplatin.
1.9. ĐỘC TÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CTC BẰNG HểA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI
Suy tuỷ là một biến chứng hay gặp trong quỏ trỡnh điều trị, trong cỏc dũng tế bào mỏu ngoại vi, bạch cầu đa nhõn trung tớnh là dũng hay bị ảnh hưởng nhất và là độc tớnh giới hạn liều của đa số cỏc thuốc hoỏ chất [123]. Với cỏc tiến bộ như ghộp tế bào gốc tạo mỏu bao gồm ghộp tuỷ và cỏc yếu tố phỏt triển kớch thớch dũng, suy tuỷ khụng cũn là trở ngại cho điều trị hoỏ chất. Tuỷ xương là nơi bảo quản và cung cấp cỏc tế bào trưởng thành cho mỏu ngoại vi trong khoảng 8-10 ngày sau khi cỏc tế bào gốc bị hoỏ trị liệu gõy tổn thương. Những hiện tượng diễn ra trong mỏu ngoại vi thường sau cỏc hiện tượng xảy ra ở tuỷ xương khoảng 1 tuần. Ở cỏc bệnh nhõn chưa từng được