Chương 1 : TỔNG QUAN
1.4 Tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan
1.4.1 Đưa mảnh 17α-hydroxy-16β-metyl vào 20-cetopregnan
Phương pháp bao gồm q trình epoxit hố bằng hydroperoxit trong môi
trường kiềm hợp chất ∆16
-20-ceto pregnan, sau đó mở vịng chọn lựa lập thể bằng metylmagiebromua là ưa dùng nhất cho phép đồng thời đưa các nhóm 17α- hydroxy- và 16β-metyl vào phân tử 20-cetopregnan.
Dehydrat hố nhóm 17α-hydroxy- đến sản phẩm 16(17)-dehydro tương ứng có thể được thực hiện, ví dụ bằng hỗn hợp oxyclorua phospho và pyridin. Phương pháp với việc este hố sơ bộ nhóm 17-hydroxy bằng axit metyl sulfonic và xử lí tiếp theo bằng kolidin là phương pháp lựa chọn. Khi đó trong cả hai trường hợp nhóm 9α-hydroxy được bảo tồn. Tuy nhiên các điều kiện tiến hành phản ứng có thể được thay đổi như sau, sẽ đồng thời tách loại cả hai nhóm hydroxy ở C-9 và C-17. Phối kết hợp các phản ứng là phương án được ưu tiên trong trường hợp khi phản ứng dehydrat hoá đến ∆9(11). Giải phóng các nhóm bảo vệ C-3 và C-17 xảy ra đồng thời với giai đoạn tổng hợp tiếp theo. Ví dụ xử lí bằng axit sulfuric 9α-hydroxy- steroid đã bảo vệ các nhóm 3,3-etylendioxy và 17α-tetrahydropyranyloxy, chỉ một giai đoạn cho hợp chất 17α-hydroxy-3-ceto-∆9(11) steroid.
Phương pháp đã được nghiên cứu rất tốt trên ví dụ dãy ∆5
-21-deoxy-∆16-20- cetopregnan. Các tác giả ngay từ ban đầu đã bảo vệ nhóm hydroxy của hợp chất 3β- hydroxy-∆5 bằng phương pháp este hoá. Hiển nhiên rằng nhóm bảo vệ este này trong các điều kiện xúc tác kiềm là không bền vững. Bởi vậy trong trường hợp này địi hỏi phải tái tạo lại nó [95].
HO OH O AcO O HO O O AcO O O AcO O O O O OH O
Phối kết hợp phương pháp cyanhydrin tổng hợp 20-cetopregnan và phương
pháp này để tổng hợp 17α-hydroxy-16β-metyl-20-cetopregnan đã được ứng dụng để mơ hình hố các hợp chất ∆5-3-cetosteroid có liên kết ∆9(11) sau khi bảo vệ sơ bộ nhóm 3-ceto bằng cách ketal hóa [85].
O O O O O O O O OH O O C N OH O O C N O O O O O O O O OH O O
1.4.2 Đưa nhóm metyl vào vị trí 16β phân tử corticosteroid
Các hợp chất ∆9
-corticosteroid, ví dụ ∆9-hydrocortison có thể được sử dụng như là cơ chất để tiến hành 16-ankyl hố. Để đưa nhóm thế vào C-16 người ta tiến hành ban đầu dehydrat hố nhóm 17-hydroxy. Nhóm 17-hydroxy có thể được tách loại với sự tạo thành dẫn xuất ∆16-steroid bằng các phương pháp đã biết.
25
Các nhóm 16β-metyl và 17α-hydroxy có thể được chuyển thành 21- hydroxy-∆16-20-cetopregnan một cách đồng thời hay là tuần tự. Trong trường hợp sau, ban đầu người ta đưa nhóm metyl vào với sự tạo thành 16β-metyl-17-dezoxy-. Chẳng hạn nhóm 16β-metyl có thể được đưa vào bằng phản ứng của diazo metal với 21-acetoxy-∆16-20-cetopregnan [86]. Đun nóng tiếp theo dẫn xuất 16α,17α- diazo-metylen nhận được ở nhiệt độ 140-1700C, hydrat hoá hợp chất 16-metyl-∆16
steroid nhận được với nickel reny dẫn tới hợp chất 16β-metyl steroid.
HO O HO O OAc OAc N N HO O OAc CH3 HO O OAc CH3 O O OAc CH3
Tiếp theo việc đưa nhóm 17α-hydroxy vào 16β-metyl-20-cetopregnan có thể được thực hiện, ví dụ theo phương pháp Barton [87] bằng cách oxy hố bằng oxy khơng khí trong sự có mặt của bazơ mạnh.
Đã được biết các ceton steroid có nguyên tử hydro bậc 3 phản ứng với oxy trong sự có mặt của bazơ mạnh tạo thành α-hydroperoxy, hợp chất này có thể dễ dàng bị khử hoá đến dẫn xuất hydroxy. Điều chế các hợp chất 17α-hydroperoxy- pregnan-20-on và chuyển hoá chúng đến các hợp chất 17α-hydroxy tương ứng lần đầu tiên đã được mô tả bởi Barton và cộng sự [87]. Phương pháp bao gồm ban đầu là enol hoá oxosteroid trong rượu no bậc 3 (ví dụ tec-BuOH) với sự có mặt lượng dư tec-alkoxit tương ứng (tec-BuOK) và cho oxy hay khơng khí đi qua cho đến khi tạo thành nhóm hydroperaxit. Khác với nhóm metyl ở C-16 với cấu hinh α-, sự có mặt của nhóm 16β-metyl khơng gây cản trở khơng gian đối với q trình enol hố 20-ceton với sự tạo thành ∆17(20) - enolat khi đưa nhóm thế vào 17α-, vì vậy phương
pháp oxy hố trực tiếp hợp chất 16β-metyl-20-oxo theo Barton có thể được xem như là phương pháp lựa chọn để mơ hình hố các hợp chất 21-deoxy steroid. Tuy nhiên phương pháp này, rõ ràng là kinh tế và không những hiệu quả đối với các hợp chất có mạch bên dioxyaceton khác nhau với các hợp chất tương tự 21-dezoxy bởi vì trong các điều kiện xúc tác kiềm có thể xảy ra tách nhóm bảo vệ este của các nhóm hydroxy ở C21 và xảy ra các q trình phụ khơng mong muốn có đặc tính oxy hố đối với nhóm hydroxy ở C21 được khơi mào bởi các bazơ mạnh. Bởi vì sự có mặt trong vòng A hệ thống liên hợp khơng được bảo vệ có thể dẫn tới tạo thành tạp chất có đặc tính oxy hố, do vậy cần thiết bảo vệ nó chẳng hạn bằng cách chuyển thành enol este.
Như các tác giả [87] đã chỉ ra, việc chuyển hoá nhóm 17α-hydroperoxy đến 21-dezoxy-∆9(11)-20-cetopregnan theo Barton khơng địi hỏi bảo vệ trước liên kết đôi 9(11). HO O RO O RO O OOH HO O OOH
Đã chỉ ra khả năng ứng dụng của phương pháp này đối với các hợp chất 16β-metyl-∆9(11)
-20-cetopregnan dãy 5α-, 5β- và ∆5. Tuy nhiên, vắng mặt đối với ví dụ 16β-metyl steroid có nhóm ∆4,9(11)-3-ceto . Chỉ thấy mô tả việc điều chế 17α- hydroperoxyprogesteron. Khử hố nhóm hydroperoxy đến hydroxy có thể được thực hiện bằng phương pháp đã biết, ví dụ bằng tác dụng Zn bột trong mơi trường axit acetic hay là hydro hoá xúc tác.
Như vậy từ phân tích các dữ liệu tài liệu tham khảo các phương pháp hiệu quả và triển vọng nhất tổng hợp các pregnan từ 17-cetoandrosten là hai phương án “tổng hợp acetylen” và “tổng hợp cyanhydrin”. Để đưa nhóm 16β-metyl vào 17-
27
cetoandrostan, phương án có khả năng ứng dụng nhất là phương pháp glyoxylat ; còn để đưa 16β-metyl vào 20-cetopregnan là phương pháp epoxy hoá- alkyl hoá.