CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN
1.5. TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33]
Phản ứng giữa một hợp chất có chứa hidro hoạt đợng với formandehit và amin đầu tiên đƣợc Marle và Tollens đề cập vào năm 1903, sau đó Petrenko và Kricsenko lập lại năm 1906, nhƣng từ năm 1912 với cơng trình hàng chục năm nghiên cứu, Carl Ulrich Franz Mannich là nhà hóa học ngƣời Đức đã cơng bớ mợt cách hồn chỉnh và đã làm rõ ý nghĩa thực tiễn của nó.
Phản ứng Mannich là phản ứng ngƣng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt đợng(H mang tính acid) với andehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất có chứa nhóm aminometyl và đƣợc gọi là base Mannich.
Trong các tài liệu trƣớc đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa các hợp chất chứa H hoạt động với với formandehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhƣng trong hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich đƣợc mở rộng ra cho cả các andehit khác, cũng nhƣ hợp chất H hoạt động không chỉ ở hợp chất
chứa liên kết C – H mà cả liên kết N – H, S – H, P – H VÀ Se – H.
1.5.2. Cơ chế phản ứng
Cơ chế của phản ứng Mannich bắt đầu với sự hình thành của mợt ion iminium từ amin và formaldehyde.
Hợp chất với nhóm cacbonyl hoạt đợng (trong trƣờng hợp này là một xeton) có thể tautomerize hóa thành dạng enol, sau đó tấn cơng vào các ion iminium.
Phản ứng Mannich chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính Nucleophil của amin mạnh hơn của hợp chất chứa hidro hoạt động, nếu không thành phần andehyd sẽ phản ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng Andol.
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất đƣợc đo bằng phƣơng pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại đƣợc đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phƣơng pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1
H và 13C NMR đƣợc ghi trên máy phổ AVANCE Spectrometer 500MHz (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS. Phổ MS đƣợc ghi trên máy phổ LTQ Orbitrap XL (Theromo Scientific, USA).
TDẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--glucopyranosyl isothiocyanat đƣợc tổng hợp theo tài liệu [3,11,19,29]. Các phản ứng tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin và N-alkylisatin thế đƣợc thực hiện
bằng phƣơng pháp tổng hợp dùng lị vi sóng [15]. Sơ đồ phản ứng chung nhƣ sau:
N O O R O OAc NCS AcO AcO OAc NH2NH2.H2O CH2Cl2 O OAc NH AcO AcO OAc C S NH NH2 + C2H5OH CH3COOH O OAc NH AcO AcO OAc C S NH N N O R (1) (2) (3a-3i) (4a-4i) R = CH3 (3a, 4a); C2H5 (3b, 4b); n-C3H7 (3c, 4c);
i-C3H7 (3d, 4d); n-C4H9 (3e, 4e); i-C4H9 (3f, 4f); C3H5 (3g, 4g); C6H5CH2 (3h, 4h); C6H5C2H5 (3i, 4i)
2.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID 2.1.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide O OH HO HO OH OH O OAc AcO AcO Br OAc 1) Ac2O / HClO4 2) Br2 / P ®á/ H2O
Cho anhydrid acetic (160ml) vào bình cầu ba cổ đƣợc đặt lên mày khuấy , có lắp nhiệt kế và đƣợc làm lạnh, sau đó nhỏ gọt từ từ 0.96ml acid percloric 57% vào bình cầu. Khuấy tiếp dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 5 phút rồi nâng nhiệt độ lên ở nhiệt đợ phịng và thêm từ từ α-D-glucose monohydrat (40g) với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng ở khoảng 30-40oC. Sau khi cho hết α-D-glucose monohydrat thì làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống dƣới 20oc, thêm vào hỗn hợp phản ứng phosphor đỏ (12g). Tiến hành nhỏ giọt brom (23.2ml) sao cho nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 20°C. Sau khi hết brom, nhỏ tiếp 14.4ml nƣớc vào bình phản ứng, khuấy mạnh và giữ nhiệt đợ khơng vƣợt quá 20°C. Tiếp tục khuấy 30 phút ở dƣới 20°C và 2 giờ nữa ở nhiệt đợ phịng. Thêm 150ml cloroform vào phản ứng, lắc mạnh, lọc. Chiết lấy lớp cloroform ở dƣới, trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 bão hồ. Làm khơ bằng CaCl2, sau đó hút chân khơng thu đƣợc chất dạng
siro có khới lƣợng 72.8g. Sản phẩm đủ tinh khiết cho chuyển hoá tiếp theo.
2.1.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat O OAc AcO AcO Br OAc Toluen khan O OAc AcO AcO OAc N C S Pb(SCN)2
Cho ḿi chì thiocyanat ( 0.24 mol, 64 g) và tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl bromo (0.175 mo, l72.8g) trong 400ml toluen khan. Hỗn hợp phản ứng đƣợc đun hồi lƣu trong 3 giờ. Dung dịch thu đƣợc có màu vàng đậm. Cất loại dung môi bằng máy hút chân không. Lọc sản phẩm thu đƣợc bằng phễu lọc
Buchner. Sản phẩm đƣợc kết tinh lại bằng ethanol. Thu đƣợc kết tủa là 66g, điểm nóng chảy 110–112oC.
2.1.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid
Hợp chất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid đƣợc tổng hợp theo hai phƣơng pháp có sơ đồ chung nhƣ sau:
a. Phương pháp 1
Cho 30 ml đioxan vào bình cầu 50 ml có chứa sẵn 3,89 gam (10mmol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucoopyranosyl isothiocyanat, lắc tan. Nhỏ giọt hỗn hợp 0,5 ml hydrazin hyđrat và 30 ml đioxan, vừa khuấy mạnh (sử dụng khuấy từ). Sau đó, hỗn hợp phản ứng đƣợc khuấy tiếp thêm 30 phút nữa rồi tiến hành cô cạn dung môi dƣới áp suất giảm, thu đƣợc một sản phẩm dạng sirô màu vàng đậm. Cho ethanol vào dạng sirô này, lắc mạnh cho tan ra, kết tủa trắng xuất hiện. Lọc, rửa kết tủa tách ra bằng ethanol. Hiệu suất 56 %. Đnc= 183-185
b. Phương pháp 2
Cho vào bình cầu 500 ml gồm CH2Cl2 (140 ml) và (0.082 mol, 32 g) tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat, hỗn hợp đƣợc làm lạnh sâu và đƣợc khuấy trên máy khuấy từ. Tiếp tục nhỏ từ từ hỗn hợp gồm 4.5 ml hydrazin hydrat và 140 ml CH2Cl2 vào hỗn hợp đƣợc làm lạnh.Sau khi nhỏ hết thì hỗn hợp phảnứng đƣợc khuấy thêm 1 giờ ở nhiệt độ 0-5o
c và 2 giờ ở 20oc. Sau đó cất loại dung mơi thu đƣợc dạng siro màu vàng đậm, đổ dạng siro vào cốc chứa 150 ml ethanol 96, đánh bông dạng siro ta thu đƣợc dạng bột màu trắng. Lọc và rửa trên phễu Buchner thì thu đƣợc tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid
hiệu suất 61%. Đnc=183-185.
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i)
Quy trình chung: Cho 0,03 mol isatin, 7 ml DMF vào bình cầu dung tích 100