Các dạng rối loạn Karyotype ở ngƣời chồng SL
Lặp đoạn 46,XY, dup(7)(q12) 46,XY, dup(9)(q12) 46,XX,dup(9)(q21) 46,XX, dup(9)(q12) 46,XX,dup(10)(p26) 1 2 1 2 1 Mất đoạn 46,XY,del(3)(p12) 46,XY,del(9)(q12) 46,XY,del(16)(q22) 46,XX,del(1)(q32) 46,XX,del(1)(p12) 46,XX,del(5)(q13,p31) 46,XX,del(9)(p11,q13) 46,XX,del(9)(q12,q13) 46,XX,del(17)(p11.2) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Rối loạn phức tạp 45,XY,t(13q;14q),inv(9)(p12;q12) 46,XX,t(1;16)(q22;p13),t(12;15)(q25;q23) 45,XX,t(13q;14q),t(3;6)(q22;q22) 45,XX,t(13q;14q),t(3;16)(q22;q22) 46,XY,t(2;8)(q21;q24.1),t(3;14)(p25;q24) 1 1 1 1 1 Mất đoạn NST là dạng rối loạn cấu trúc NST không cân bằng thường để lại
các trường hợp mất đoạn được phát hiện có kiểu hình bình thường, họ vẫn có khả năng xây dựng gia đình. Điều này có thể giải thích do đoạn NST bị mất khơng chứa gen quan trọng, khơng gây ra những biến đổi về hình thái hoặc tạo ra dị tật các cơ quan ảnh hưởng đến đời sống. Tuy nhiên, những biến đổi này lại có thể là nguyên nhân dẫn tới rối loạn trong quá trình phân bào giảm nhiễm tạo ra các giao tử bất thường gây sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật.
Nghiên cứu này còn chỉ ra 5 cặp vợ chồng mang rối loạn NST phức tạp (bảng 7). Cặp thứ nhất: người vợ có karyotyp bình thường (46,XX), người chồng mang đồng thời chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 với NST số 14 và đảo đoạn quanh tâm NST số 9, karyotyp là 45,XY,t(13q;14q),inv(9)(p12;q12). Cặp thứ 2: người chồng có karyotyp bình thường (46,XY), người vợ mang chuyển đoạn tương hỗ ở 2 cặp NST số 1 và NST số 16, NST số 12 và NST số 15, karyotyp là 46,XX,t(1;16)(q22;p13),t(12;15)(q25;q23). Cặp thứ 3: người chồng có karyotyp bình thường (46,XY), người vợ đồng thời mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 với NST số 14 và chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 3 với NST số 6, karyotyp là 45,XX,t(13q;14q),t(3;6)(q22;q22). Cặp thứ 4: người chồng có karyotyp bình thường (46,XY), người vợ đồng thời mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 và NST số 14 và chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 3 với NST số 16, karyotyp là 45,XX,t(13q;14q),t(3;16)(q22;q22). Cặp thứ 5: người vợ có karyotyp bình thường (46,XX), người chồng mang chuyển đoạn tương hỗ ở 2 cặp NST, NST số 2 với NST số 8 và NST số 3 với NST số 14, karyotyp là 46,XY,t(2;8)(q21;q24.1),t(3;14)(p25;q24).
Theo các báo cáo trước trên thế giới thì rối loạn NST phức tạp là dạng rối loạn cấu trúc rất hiếm gặp. Những người mang rối loạn phức tạp không cân bằng thường mang nhiều dị tật và chậm phát triển trí tuệ [70]. Các trường hợp rối loạn NST phức tạp mà chúng tôi phát hiện được đều mang NST rối loạn cân bằng. Những trường hợp này thường có kiểu hình bình thường nhưng có nguy cơ cao trong sinh sản như vô sinh, sảy thai hoặc sinh con bị dị tật [59]. Trong nghiên cứu
NST phức tạp sinh con bị bệnh Down. Nghiên cứu khác của Sei Kwang Kim (2001) [83], Priya A.Iyer (2009) [74] đã phát hiện các trường hợp mang rối loạn phức tạp có tiền sử sảy thai liên tiếp. Và một nghiên cứu mới nhất của Ngim CF và cs (2011) đã chỉ ra một trường hợp rối loạn phức tạp ảnh hưởng tới 3 thế hệ, trong đó những tác động của rối loạn phức tạp này gây ra là vô sinh, sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh. Như vậy, những người mang rối loạn NST phức tạp cân bằng mặc dù khơng gây biến đổi về kiểu hình nhưng có thể là nguyên nhân dẫn đến sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh.
Hình 9: Karyotyp của ngƣời vợ (bệnh nhân Vũ Thị Lan H) mang NST rối loạn phức tạp 46,XX,t(1;16)(q22;p13),t(12;15)(q15;q23)
3.4. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh mang rối loạn nhiễm sắc thể tật bẩm sinh mang rối loạn nhiễm sắc thể
3.4.1. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh mang chuyển đoạn tƣơng hỗ tật bẩm sinh mang chuyển đoạn tƣơng hỗ
Chuyển đoạn tương hỗ được ghi nhận là kiểu rối loạn cấu trúc NST hay gặp nhất ở những cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai và sinh con bị dị tật bẩm sinh [86]. Về lý thuyết, theo cơ chế giảm phân hình thành giao tử và thụ tinh hình thành hợp tử thì những cặp vợ chồng mà 1 trong 2 người mang chuyển đoạn tương hỗ có thể có thai mang NST dạng monosomi 1 phần (thường chết trong thời kì bào thai) hoặc trisomi 1 phần (chết trong thời kì bào thai hoặc sinh ra bị dị tật bẩm sinh) hoặc mang bộ NST bình thường hoặc mang bộ NST giống bố mẹ (mang chuyển đoạn tương hỗ) [77].
Hầu hết các dữ liệu thực nghiệm về chuyển đoạn tương hỗ là rất ít trong việc xác định chính xác tỉ lệ rủi ro sinh sản. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết nguy cơ sinh ra những đứa con bất thường (mang NST không cân bằng) là lớn hơn so với thực nghiệm, trong đó rủi ro là khoảng 10% đối với cả người vợ và người chồng [26,42].
Trang sổ tay tư vấn di truyền, các tác giả đã tổng hợp và đánh giá nguy cơ sinh sản của bố mẹ mang chuyển đoạn tương hỗ là 5 – 30 % sinh con khuyết tật cả về thể chất và tinh thần (quần thể người nói chung là 3 – 5%), nguy cơ sảy thai là 20 – 30 % (trong khi dân số nói chung là 15%). Reinton N và cs xác định nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con dị tật là 50% sảy thai và 20% nguy cơ có con bị dị tật [76]. Cơ hội để cặp vợ chồng mang chuyển đoạn tương hỗ có thể sinh con mang NST cân bằng khoảng 20 – 80% [81].
Trong nghiên cứu của chúng tôi 42 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn tương hỗ trong đó có 29 cặp vợ chồng có ít nhất 2 lần sảy thai liên tiếp và nhiều nhất là 6 lần sảy thai liên tiếp, 13 cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai hoặc thai lưu và sinh con bình thường hoặc sinh con bị dị tật bẩm sinh. Khai thác tiền sử thai sản của những cặp vợ chồng này chúng tơi có bảng sau:
Bảng 8. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn tƣơng hỗ
Nguy cơ sinh sản Chồng Vợ
Số lƣợng Tỉ lệ (%) Số lƣợng Tỉ lệ (%)
Con bình thƣờng 3 4,48 2 3,03
Sảy thai và thai lƣu 57 85,1 56 84,85
Dị tật 7 10,42 8 12,12
Nhận xét
Trong 67 lần thai sản của các cặp vợ chồng mà người chồng mang chuyển đoạn tương hỗ có:
3 đứa con có kiểu hình bình thường
57 lần sảy thai hoặc thai lưu
7 đứa con bị dị tật bẩm sinh
Trong 66 lần thai sản của các cặp vợ chồng mà người vợ mang chuyển đoạn tương hỗ có
2 đứa con có kiểu hình bình thường
56 lần sảy thai hoặc thai lưu
8 đứa con bị dị tật bẩm sinh
Như vậy, cùng với các tác giả trên thế giới nghiên cứu của chúng tôi một lần nữa cho thấy những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn tương hỗ có nguy cơ sảy thai và sinh con bị dị tật rất cao đối với cả người vợ và người chồng (trên 90%) và khả năng sinh con có kiểu hình bình thường rất thấp (3,03% - 4,48%).
Ngồi ra, trong nghiên cứu này chúng tơi còn ghi nhận 2 cặp vợ chồng vợ mang 2 chuyển đoạn tương hỗ giữa 4 cặp NST. Cặp thứ nhất người vợ có karyotyp là 46,XX,t(1;16)(q22;p13),t(12;15)(q25;q23), người chồng bình thường (46,XY). Cặp thứ 2 người vợ có karyotyp bình thường (46,XX) nhưng người chồng có karyotyp là 46,XY,t(2;8)(q21;q24.1),t(3;14)(p25;q24). Khai thác tiền sử thai sản
của hai trường hợp trên cho thấy cả hai cặp vợ chồng đều có 3 lần mang thai nhưng đều bị sảy thai. Như vậy, rối loạn tương hỗ xảy ra ở 4 cặp NST đối với cả người chồng và người vợ đều đưa đến nguy cơ sinh sản rất cao. Khả năng có thể sinh con bình thường là rất hiếm.
Nhìn chung, xác suất để sinh ra một đứa con bình thường ở những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn tương hỗ là rất khó khăn. Vì vậy, những cặp vợ chồng này cần phải được tư vấn di truyền và theo dõi thai sản trong quá trình mang thai và làm các xét nghiệm cần thiết (siêu âm, xét nghiệm máu mẹ, các xét nghiệm NST ở tế bào dịch ối hoặc gai rau…).
3.4.2. Nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh mang chuyển đoạn hoà hợp tâm tật bẩm sinh mang chuyển đoạn hoà hợp tâm
Chuyển đoạn hoà hợp tâm là loại rối loạn NST rất hay gặp trong các loại bất thường NST chiếm tỉ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh. Hầu hết các cặp vợ chồng mà 1 người mang chuyển đoạn hồ hợp tâm khơng thể khơng có vấn đề về khả năng sinh sản [94].
M. Azim có nhận xét: những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hồ hợp tâm có nguy cơ cao sinh con mang rối loạn NST và cũng là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai [17]. Dubey và cs năm 2005 cho rằng chuyển đoạn hồ hợp tâm ở người mẹ thì có nguy cơ sinh sản cao hơn ở người bố. Tác giả ước tính nguy cơ sảy thai ở các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm là khoảng 25%[30]. Nghiên cứu về nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm Selim và cs đã xác định được có tới 80% số thai kì có kết thúc sảy thai tự nhiên; 11,1 % trẻ sinh ra còn sống và 8,9% thai chết lưu.
Tuy nhiên, nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm còn phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn và chuyển đoạn liên quan đến NST nào? Theo lý thuyết cơ chế tạo giao tử qua giảm phân và sự hình thành hợp tử qua thụ tinh ở các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hịa hợp tâm thì nếu người chồng hoặc người vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST cùng cặp tương đồng thì nguy cơ truyền cho con là 100% dẫn đến việc thai kì chết trong thời kì phơi thai,
sảy thai hoặc sinh con mang dị tật bẩm sinh. Mức độ rủi ro phụ thuộc vào NST có liên quan và phụ thuộc vào việc người mẹ hay người bố mang rối loạn. Mức độ rủi ro cao hơn đối với các trường hợp chuyển đoạn hoà hợp tâm xảy ra ở các NST tương đồng do sự hình thành lên các giao tử khơng cân bằng [79]. Nếu người vợ hoặc người chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng sẽ có 3 khả năng xảy ra đó là: con sinh ra mang bộ NST bình thường, con sinh ra mang bộ NST giống bố hoặc mẹ và thai mang bộ NST khơng cân bằng có thể chết ở thời kì phơi thai hoặc sinh ra bị dị tật bấm sinh. Ngoài ra, các kiểu chuyển đoạn hồ hợp tâm khác nhau có mức độ khác nhau về nguy cơ sảy thai và sinh con bị dị tật bẩm sinh [79]. Cơ sở này phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi khi khai thác tiền sản của những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng (bảng 8) và giữa các NST cùng cặp tương đồng (bảng 9):
Bảng 9. Nguy cơ về sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các nhiễm sắc thể khác cặp tƣơng đồng
Kiểu chuyển đoạn Số ngƣời vợ mang chuyển đoạn HHT Số ngƣời chồng mang chuyển đoạn HHT Tiền sử thai sản Số con bình thƣờng Số con bị dị tật Số lần sảy thai hoặc thai lƣu t(13q;14q) 4 0 2 11 3 1 1 5 t(13q;15q) 1 1 0 2 1 0 0 2 t(13q;21q) 1 0 2 0 0 0 0 0 t(14q;21q) 3 1 2 5 1 1 0 2 t(14q;22q) 2 0 0 5 1 0 0 2
Nhận xét
17 cặp vợ chồng với 45 lần mang thai cho kết quả: 4 đứa con có kiểu hình bình thường
34 lần sảy thai hoặc thai lưu 7 đứa con bị dị tật
Bảng 10. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các nhiễm sắc thể cùng cặp tƣơng đồng
Kiểu chuyển đoạn
Số ngƣời vợ (chồng) Tiền sử thai sản
Số ngƣời vợ mang chuyển đoạn HHT Số ngƣời chồng mang chuyển đoạn HHT Số con bình thƣờng Số con bị dị tật Số lần sảy thai hoặc thai lƣu t(13q;13q) 2 0 1 6 1 0 0 2 t(15q;15q) 1 0 0 2 1 0 0 2 t(21q;21q) 2 0 2 5 0 0 0 0 t(22q;22q) 1 0 0 2 0 0 0 0 Nhận xét
8 cặp vợ chồng với 22 lần mang thai cho kết quả: 19 lần sảy thai hoặc thai lưu
Hình 10: Karyotyp của ngƣời vợ (bệnh nhân Mai Kim D) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm 45,XX,t(13q;13q)
Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp với cơ sở lý thuyết và những nghiên cứu của các tác giả đi trước đó là nguy cơ sảy thai và sinh bon bị dị tật của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các NST cùng cặp tương đồng là 100%. Những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng cũng có nguy cơ sinh sản cao nhưng họ vẫn có khả năng sinh được con có kiểu hình bình thường.
Một nghiên cứu của Anil Biricik và cs (2004) phân tích NST và lập karyotype của cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai liên tiếp 11 lần. Kết quả người chồng mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 15 (thuộc nhóm D) với
bình thường 46,XX. Khi phân tích tinh trùng thấy dạng (n+1) và (n-1) và dẫn tới hình thành hợp tử lệch bội (2n+1) và (2n-1). Có lẽ nội bất thường của giao tử là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai. Trong trường hợp này, theo tác giả chẩn đoán di truyền sẽ khơng đưa ra được biện pháp nào để có thể sinh được con bình thường và lựa chọn duy nhất là đề nghị hiến tinh trùng hoặc nhận con nuôi [15].
Như vậy, nguy cơ sinh sản (sảy thai và sinh con dị tật) của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các NST cùng cặp tương đồng là 100%.
Đối với các trường hợp mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng, nguy cơ sinh sản phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn là gì và do người chồng hay người vợ mang? Nguy cơ trung bình là 12% nếu người vợ mang chuyển đoạn cân bằng còn người chồng mang chỉ 5% [95]. Simona kết luận rằng khi 1 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn NST cân bằng thì nguy cơ sảy thai hay sinh con bị dị tật thường khoảng từ 1- 15%. Nhiều nghiên cứu đã công bố trên tờ Unique 2005 nếu người mẹ mang chuyển đoạn hịa hợp tâm thì nguy cơ sinh con mang dị tật bẩm sinh là khoảng 1%, 10 – 15% bị sảy thai hoặc thai lưu phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn hịa hợp tâm mà người mẹ mang. Trong khi đó nếu người chồng mang chuyển đoạn hịa hợp tâm thì nguy cơ cho con là thấp hơn, dưới 1% số trẻ sinh ra bị ảnh hưởng (sảy thai, lưu thai hoặc con mang dị tật bẩm sinh) [94]. Nghiên cứu về nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm Selim và cs đã xác định được có tới 80% số thai kì có kết thúc sảy thai tự nhiên; 11,1 % trẻ sinh ra còn sống và 8,9% thai chết lưu [83].
Để phân tích ảnh hưởng của yếu tố người vợ hay người chồng mang chuyển đoạn hòa hơp tâm (khác cặp tương đồng) chúng tôi đã khai thác tiền sử thai sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) có cùng kiểu chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 và NST số 14:
4 người vợ mang chuyển đoạn có 11 lần sảy thai hoặc thai lưu và 2 lần sinh con bị dị tật bẩm sinh.
3 người chồng mang chuyển đoạn có 5 lần sảy thai hoặc thai lưu, 1 con bình thường và 1 con bị dị tật.
Với chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 14 và NST số 21, chúng tôi thu được kết quả:
3 người vợ mang chuyển đoạn có 5 lần sảy thai, 1 con bình thường và 2 con bị dị tật.
1 người chồng mang chuyển đoạn có 1 con bình thường và 2 lần sảy thai Rõ ràng việc người vợ hay người chồng mang rối loạn NST là những yếu tố ảnh hưởng tới nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng. Trong đó, ngưởi vợ mang chuyển đoạn hịa hợp tâm có nguy cơ sinh sản cao hơn người chồng mang. Theo công bố của Stoll.C và cs khi phân tích NST của 391 cặp vợ chồng có con mắc hội chứng Down đã phát hiện được 5 người mẹ và 2 người bố mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm [88]. Khi phân tích NST của 1068 cặp vợ chồng Fryns J.P và cs đã