Chất R Nồng độ đầu của mẫu (µg/ml)
Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: µg/ml) Vi khuẩn
Gr-(+)
Vi khuẩn
Gr-(−) Nấm sợi Nấm men
E.c P.a B.s S.a A.n F.o S.c C.a
4a H 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4b 5-Me 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4c 7-Me 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4d 5,7-diMe 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4e 6,7-diMe 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4f 5-Cl 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4g 5-Br 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4h 5-Et 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4i 4-Cl-7-Me 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)
KẾT LUẬN
Luận văn ―Nghiên cứu hoá học click của một số N-propargylisatin thế với tetra-O- acetyl- β-D-glucopyranosyl azide‖ đã thu đƣợc các kết quả sau:
1. Đã tổng hợp đƣợc 8 dẫn xuất isatin từ anilin thế theo phƣơng pháp Sandmeyer. Các chất đƣợc xác nhận bằng cách so sánh với điểm nóng chảy từ tài liệu tham khảo.
2. Đã tổng hợp đƣợc 9 hợp chất N-propargylisatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa
của các hợp chất isatin thế tƣơng ứng với propargyl bromide.
3. Đã chuyển hoá đƣợc 9 hợp chất N-propargylisatin thành 9 hợp chất 1,2,3-1H-
triazol bằng phản ứng với 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide thông qua phản ứng click khi sử dụng chất xúc tác khung hữu cơ-kim loại Cu@MOF-5. Đây là 9 hợp chất mới, khơng tìm thấy thơng tin trong các tài liệu tham khảo. 4. Cấu trúc của tất cả các chất đã tổng hợp đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp
phổ hiện đại (IR, 1H NMR, 13C NMR, MS) kết hợp với kĩ thuật phổ 2D NMR (COSY, HMBC, HSQC)
5. Đã thăm dò hoạt tính sinh học của 9 hợp chất 1,2,3-1H-triazol tổng hợp đƣợc và nhận thấy rằng các hợp chất triazol đem thử nghiệm không thể hiện khả năng kháng các chủng vi sinh vật kiểm định ở nồng độ mẫu 50 µg/ml.
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
Trên cơ sở kết quả nghiên cứu của luận văn này, chúng tôi đề xuất một số hƣớng nghiên cứu tiếp theo nhƣ sau:
+ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất 1,2,3-1H-triazol chứa hợp phần isatin thế và hợp phần monosarcharide khác hoặc disarcharide nhƣ: D-galactose, D- lactose, D-maltose.
+ Thử hoạt tính với nồng độ đầu của mẫu cao hơn (> 50 µg/ml) để tiếp tục đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật.
+ Nghiên cứu tác dụng sinh học trên một số đối tƣợng khác, nhằm tìm ra hoạt tính tốt đối với chủng loại vi sinh vật thích hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Alam M., Younas M., Zafar M.A., Naeem (1989). ′′Scientific study and development meat barian a tradesnal food product′′, Pak. J. Sci. Ind. Res, 32, pp. 246. 2. A.M. Amani (2014), ′′ Synthesis, characterization and biological activities of some novel isatin derivatives′′, Bulgarian Chemical Communications, 46(4), pp. 795 – 800.
3. Ashwood V. A., Buckingham R. E., Cassidy F., Evans J. M., Faruk E. A., Hamilton T. C., Nash D. J., Stemp G., Willcocks K. (1986), ′′Synthesis and antihypertensive activity of 4-(cyclic amido)-2H-1-benzopyrans′′, J. Med. Chem.,
29(11), pp. 2194–2201.
4. Badawy M.A., Abdel-Hady S.A. (1991), ′′Reaction of Isatin with Thiocarbohydrazide: A Correction′′, Archiv der Pharmazie, 324, pp. 349-351.
5. Baker, b. R., schaub, r. E., joseph, j. P., mcevoy, f. J., & williams, j. H. (1952), ′′An antimalarial alkaloid from hydrangea. Xv. Synthesis of 5-, 6-, 7-, and 8- derivatives with two identical substituents′′. The Journal of Organic Chemistry, 17(1), pp. 149–156.
6. Black, D. S. C., Bowyer, M. C., Catalano, M. M., Ivory, A. J., Keller, P. A., Kumar, N., & Nugent, S. J. (1994), ′′Substitution, oxidation and addition reactions at C-7 of actived indoles′′, Tetrahedron, 50, pp. 10497-10508.
7. Blanco, M.M.; Dal Maso, M.; Shmidt, M.S.; Perillo, I.A. (2007), ′′Reaction of Isatin-1-acetamides with Alkoxides: Synthesis of Novel 1,4-Dihydro-3-hydroxy-4- oxo-2-quinolinecarboxamides′′, Synthesis, pp. 829-834.
8. Brunet J.J., Chauvin R., Kindela F., Neibecker D. (1994), ′′Potassium tetracarbonylhydridoferrate: A reagent for the selective reduction of carbonyl group′′,
9. Chiyanzu I., Hansell E., Gut J., Rosenthal P.J., McKerrow J.H., Chibale K. (2003), ′′Synthesis and evaluation of isatins and thiosemicarbazone derivatives against cruzain, falcipain-2 and rhodesain′′, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, pp. 3527- 3530.
10. Da Silva, J.F.M.; Garden, S.J.; da C. Pinto, A. (2001), ′′The chemistry of isatin: a review from 1975 to 1999′′, J. Braz. Chem. Soc, 12, pp. 273-324.
11. Dehaen W., Bakulev V. A. (Eds.), Chemistry of 1H-1,2,3-triazoles, Springer
International Publishing, Heidelberg (Germany), 2015.
12. Diaz P., Phatak S.S., Xu J., Astruc-Diaz F., Cavasotto C.N. and Naguib M. (2009), ′′6-Methoxy-N-alkyl Isatin Acylhydrazone Derivatives as a Novel Series of
Potent Selective Cannabinoid Receptor 2 Inverse Agonists: Design, Synthesis, and Binding Mode Prediction′′, J. Med. Chem., 52, pp. 433-444.
13. Dikio E. D. and Farah A. M. (2013), ′′Synthesis, Characterization and Comparative Study of Copper and Zinc Metal Organic Frameworks′′, Chem. Sci. Trans., 2(4), pp. 1386-1394.
14. Floros M., Leo A., Narine S. (2014), ′′Vegetable Oil Derived Solvent, and Catalyst Free ′′Click Chemistry′′ Thermoplastic Polytriazoles′′, Bio.Med. Res. Inter., 2014, pp. 1-14.
15. Fukuda, Y.; Itoh, Y.; Nakatani, K.; Terashima, S. (1994), Tetrahedron, 50, pp. 2793.
16. Garden S.J., Torres J.C., Ferriera A.A., Silva R.B., Pinto A.C. (1997), ′′A modified Sandmeyer methodology and the synthesis of (±)-convolutamydine A′′
Tetrahedron Lett., 38(9), pp. 1501.
17. Goodwin, B. (1988), Chem. Br., 336.
18. Guo Y. W., Shi Y. L., Li H. B.; Shi M. (2006), ′′Reactions of Salicyl N- Tosylimines or Salicylaldehydes with Diethyl Acetylenedicarboxylate for the Synthesis of Highly Functionalized Chromenes′′ Tetrahedron, 62, pp. 5875-5882.
19. Halket, J.M.; Watkins, P.J.; Przyborowska, A.; Goodwin, B.L.; Chlorw, A.; Glover, V.; Sandler, M. J. (1991), ′′Isatin (indole-2,3-dione) in urine and tissues:
Detection and determination by gas chromatography—mass spectrometry′′,
Chromatogr, 562, pp. 279.
20. Hamid H.A., Shoukry M., Ashry S.H. (1997), ′′Reaction of 3- hydrazinoacenaphtheno[1,2-e][1,2,4]triazine with functionalized carbonyl compounds′′, Heterocyclic Communications, 3(1), pp. 79-90.
21. Hein C. D., Liu X.-M. and Wang D. (2008), Click Chemistry, A Powerful Tool for Pharmaceutical Sciences, Pharm. Res., 25, pp. 2216‒2230.
22. Holzer W., Gyorgydeak Z. (1996) ′′NMR spectroscopic investigations with isatin guaylhydrazones′′, Heterocyclic Chemistry, 33, pp. 675-680.
23. Ischia, M.; Palumbo, A.; Prota, G. (1988), ′′Adrenalin oxidation revisited. New products beyond the adrenochrome stage′′, Tetrahedron, 44, pp. 6441.
24. Katrizky A.R., Wei-Qiang Fan, Koziol A.K., Palenik G.J. (1989), ′′2-Cloro-3H- indol-3-on and its reaxtions with nucleophiles′′, Journal of Heterocyclic Chemistry,
26, pp. 821-828.
25. Jiang B., Smallheer J.M. (1994), ―Total Synthesis of (±)-Dragmacidine: A Cytotoxic Bis(indole)alkaloid of Marine Origin‖, Journal of Organic Chemistry, 59,
pp. 6823-6827.
26. Jnaneswara G.K., Deshpande V.H. (1999), ′′Synthesis of Convolutamydine A from Isatin′′, Journal of Chemistry Research (S), pp. 632-633.
27. Joshi, K.C.; Jain, R.; Dandia, A.; Sharma, K.; Baweja, S. (1989), Chem. Ind. (London), pp. 569.
28. Kamitakahara H., Suhara R., Yamagami M., Kawano H., Okanishi R., Asahi T., Takano T. (2016), ′′A versatile pathway to end-functionalized cellulose ethers for Clickchemistry applications′′, Carbohydr. Polym., 151, pp. 88-95.
30. Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. (2001), ′′Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions′′, Angew. Chem., Int. Ed., 40, pp 2004- 2015.
31. Kolb, H.C.; Sharpless, B.K. (2003), ′′The growing impact of Click chemistry on drug discovery′′, Drug Discov. Today, 8(24), pp. 1128-1137.
32. Kopka, K.; Faust, A.; Keul, P.; Wagner, S.; Breiholz, H.-J.; Höltke, C.; Schober, O.; Schäfers, M.; Levkau, B. (2006), ′′5-Pyrolidinylsulfonyl Isatins as a Potential Tool for the Molecular Imagin of Caspases in Apoptosis′′, J. Med. Chem, 49, pp.
6704-6715.
33. Li Z., Qian L., Li L., Bernhammer J. C., Huynh H. V., Lee J. S., Yao S. Q. (2016), ′′Tetrazole PhotoClick Chemistry: Reinvestigating Its Suitability as a Bioorthogonal Reaction and Potential Applications′′, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 55, pp. 2002-2006.
34. Liang L. and Astruc D. (2011), ′′The copper(I)-catalysed alkynee-azidee cychloroaddition (CuAAC), ′′Click′′ reaction and its applications. An overview′′,
Coord. Chem. Rev., 255(23) pp. 2933-2945.
35. Loloiu, G.; Loloiu, T.; Maior, O. (1998), Khim. Geterosilk. Soedin., pp. 396. 36. Lopes W.A., Silva G.A., Sequeira L.C., Pereira A.L., Pinto A.C. (1993), ′′Synthesis of New Tetracyclic Derivatives of 10H-Phenoxazine, 10,11- Dihydro-5H-Dibenzo[b,f]Azepine and (9)10H-Acridinone Through Isatinic Intermidates′′, Journal of Brazilian Chemical Society, 4(1), pp. 34-39.
37. Mohamed R. M., Zaki M. Y., Abbas N. S. (2015), ′′Synthesis, anti-inflammatory and anti-ulcer evaluations of thiazole, thiophene, pyridine and pyran derivatives derived from androstenedione′′, Steroids, 98, pp 80-91.
38. Moses J. E., Moorhouse A. D. (2007), ′′The growing applications of Click chemistry′′. Chem. Soc. Rev., 36(8), pp. 1249-1262.
rearrangement of adrenochrome under biomimetic conditions′′, Biochim. Biophys. Acta, 990, pp. 297.
40. Pinto A.C., Silva F.S.Q., Silva R.B. (1994), ′′Reduction of N-acylisatins with
[BH3.THF] complex′′, Tetrahedron Letters 35, pp. 8923-8926.
41. Polychronopoulos, P., Magiatis, P., Skaltsounis, A.-L., Myrianthopoulos, V., Mikros, E., Tarricone, A., … Meijer, L. (2004). ′′Structural Basis for the Synthesis of Indirubins as Potent and Selective Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 and Cyclin-Dependent Kinases′′, Journal of Medicinal Chemistry, 47(4), pp. 935–946. 42. Rekhter, M.A. (2005), ′′Direct N-Alkylation of Isatin by Halomethyl Ketones′′, Chem. Heterocycl. Comp, 41, pp. 1119-1120.
43. Rice, K.C.; Boone, B.J.; Rubin, A.B.; Rauls, T.J. (1976), J. Med. Chem., 19, pp. 887.
44. Rivalle C., Bisogni E. (1997), ′′Ethyl (4-N-acylaminopyridin-3-yl)glyoxylate and 5-azaisatin as new synthons for a route to various new polyheterocycles′′, Journal of
Heterocyclic Chemistry, 34, pp. 441-444.
45. Shuttleworth, S.J.; Nasturica, D.; Gervais, C.; Siddiqui, M.A.; Rando, R.F.; Lee, N. Parallel (2000), ′′Synthesis of Isatin-Based Serine Protease Inhibitors′′, Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, pp. 2501-2504.
46. Silva J.F.M., Garden S.J. and Pinto A.C. (2001), ′′The Chemistry of Isatins: a Review from 1975 to 1999′′, Journal of Brazilian Chemical Society, 12(3), pp. 273- 324.
47. Smolders, R.R.; Waefelaer, A.; Francart, D. (1982), Ing. Chim. (Brussels), 64,
pp. 5.
48. Söderberg, B. C. G., Gorugantula, S. P., Howerton, C. R., Petersen, J. L., & Dantale, S. W. (2009), ′′A palladium-catalyzed synthesis of isatins (1H-Indole-2,3- diones) from 1-(2-haloethynyl)-2-nitrobenzenes′′, Tetrahedron, 65(36), pp. 7357– 7363.
49. Soliman E.M. (1998), ′′Synthesis, Characterization and Metal Sorption Studies of Isatin and Ninhydrin Reagents Immobilized on Silica Gel Amine Surface′′,
Analytical Letters, 31, pp. 299-311.
50. Sourabh B., Lalit K., Ruchi V., Kumar S.U., et al. (2010), ′′Synthesis characterization and antimicrobial activity of Schiff bases of isatin and isatin derivatives′′, Journal of Pharmacy Research, 3(12), pp. 2983-2985.
51. Sumpter, W.C. (1944), ′′The chemistry of isatin′′, Chem. Rev, 34, pp. 393-434. 52. Surendra Nath Pandeya, U.K. Singh, B.K.Srivastava, Puneet Kukreja
(2012), ′′Synthesis and anticonvulsant activity of substituted isatin-3-oximes′′,
IJPI’s Journal of Drug Chemistry, 2(8).
53. Tatsugi J., Ikuma K., Izawa Y. (1996), ′′Selective Photo-Reduction of 1-Alkyl isatins in Degassed Alcoholic Solution′′, Heterocycles 43(1), pp. 7-10.
54. Taylor, A. J. (1980), Chem. Res.(S), pp. 347.
55. Tiwari V. K., Mishra B. B., Mishra K. B., Mishra N., Singh A. S., and Chen X. (2016), ′′Cu-Catalyzed Click Reaction in Carbohydrate Chemistry′′, Chem. Rev., 116, pp. 3086-3240.
56. Tranchemontagne D.J., Joseph R. Hunt, Omar M. Yaghi (2008), ′′Room temperature synthesis of metal-organic frameworks: MOF-5, MOF-74, MOF-177, MOF-199, and IRMOF-0′′, Tetrahedron, 64, pp. 8553-8557
57. Varma, R.S.; Singh, A.P. (1990), Indian J. Chem. Sect., 29B, pp. 578.
58. Vine, K.L.; Locke, J.M.; Ranson, M.; Pyne, S.G.; Bremner, J.B. (2007), ′′An Investigation into the Cytotoxicity and Mode of Action of Some Novel N-Alkyl-
Substituted Isatins′′, J. Med. Chem, 50, pp. 5109-5117.
59. Yoshikawa, M.; Murakami, T.; Kishi, A.; Sakurama, T.; Matsuda, H.; Nomura, M.; Matsuda, H.; Kubo, M. (1998), ′′Novel indole s, o-bisdesmoside, calanthoside, the precursor glycoside of tryptanthrin, indirubin, and isatin, with increasing skin blood flow promoting effects, from two calanthe species (orchidaceae)′′, Chem.
Pharm. Bull, 46, pp. 886.
60. Wittmann V., ′′Glycopeptides and Glycoproteins: Synthesis, Structure, and
Application′′, Springer-Verlag Berlin Heidelberg (Germany), 2007.
61. Wu P., Feldman A. K., Nugent A. K., Hawker C. J., Scheel A., Voit B., Pyun J., Frechet J. M. J., Sharpless K. B., Fokin V. V. (2004), ′′Efficiency and fidelity in a Click-chemistry route to triazole dendrimers by the copper(i)-catalyzed ligation of azides and alkynees′′, Angew. Chem., Int. Ed., 43, pp. 3928-3932.
PHỤ LỤC
PHỔ ĐỒ (1H NMR, 13C NMR VÀ ESI-MS)
CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC
Hình 3.1PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3a. ..................................................... 1-PL Hình 3.2PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3b. ..................................................... 2-PL Hình 3.3PL. Phổ 1H NM, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3c. ........................................................ 3-PL Hình 3.4PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3d. ..................................................... 4-PL Hình 3.5PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3e. ..................................................... 5-PL Hình 3.6PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3f. ...................................................... 6-PL Hình 3.7PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3g. ..................................................... 7-PL Hình 3.8PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3h. ..................................................... 8-PL Hình 3.9PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 3i. ...................................................... 9-PL Hình 3.10PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 4a. ................................................. 10-PL Hình 3.11PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS của hợp chất 4b. ...................................................... 11-PL Hình 3.12PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 4c. ................................................. 12-PL Hình 3.13PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 4d. ................................................. 13-PL Hình 3.14PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS của hợp chất 4e. ..................................................... 14-PL Hình 3.15PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 4f. .................................................. 15-PL Hình 3.16PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS của hợp chất 4g. ................................................. 16-PL Hình 3.17PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR của hợp chất 4h. .................................................................... 17-PL Hình 3.18PL. Phổ 1H NMR, 13C NMR của hợp chất 4i. ..................................................................... 18-PL