Hình 2. 6: Ph 1H-NMR c α-hydroxy- β-cyanandrost-4-en-3-on (4).
li u ph sản ph m đư so s nh tương ng với sản ph m trong: Issei Nitta, Shinichiro Fujimori, Hiroaki Ueno (1985), “The syntheses of the orti oi si e h ir I n Improve Metho for the prep r tion of 7 α-hydroxyprogesterone from Androst-4-ene-3,17- ione”, Bull. Chem. Soc, 58(3), tr 978-980.
. . . P ứ Δ9-AD . . . . P ứ Δ9
- etone cyanohydrin
Δ9
-AD trong dung môi meth nol đư ki m h tương t với etone cyanohy rin Phản ng ng nucleophil họn l lập thể v o ( 7)=O, nhận đư
α-hydroxy- β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3-on (6). O O O CN OH (5) (6) (CH3)2C(OH)CN / MeOH/ OH- 35 - 360C / 5h.
Phản ng xảy r trong khoảng thời gi n 5h ở nhi t đ 5 – 360C. Hi u su t đ t 80%. H-4 CH3-18 CH3-19 H (OH) O CN OH
Kiểm tr SK M nhận th y vết sản ph m h nh hi n t ngo i ướ s ng 5 nm, n m ở ph ưới h t đ u, Rf = 0, 7 th p hơn Rf h t đ u = 0,66 (h ung môi: hexan/ eton = : ), h ng tỏ h li n h p n đ u Δ4- - eto kh ng ph vỡ v phản ng xảy r t o sản ph m phân hơn ( em Hình 2. 7).
(5) (6)
Hình 2. 7: SKBM c a α-hydroxy- β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3-on (6) ớ
Δ9
-AD (5).
Trên ph IR sản ph m (6) đã m t pe k đ trưng ho o đ ng nh m
h ( 7)=O, xu t hi n peak ở 3236 cm-1 đ trưng ho nhóm OH; peak ở 1645 cm-1 đ trưng ho nh m ( )=O đư c gi nguyên (Xem Hình 2. 8).
Hình 2. 8: P a α-hydroxy- β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3-on (6) Ph 1H-NMR (6), xu t hi n pe k δ= 5,75 ppm đ trưng ho H-4, δ= 5,57 ppm đ trưng ho H-11, δ= 1,34 ppm CH3-19, δ= 0,93 ppm H3- 8 O CN OH νOH νC(3)=O
tương t 9- ; đ ng thời xu t hi n th m pe k δ= 2,97 ppm l t n hi u ng hưởng t đ trưng proton nh m OH ( em Hình 2. 9).
Hình 2. 9: P 1H-NMR α-hydroxy- β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3-on (6).
li u ph sản ph m đư so s nh tương ng với sản ph m trong: Patent RU 2156255.
. . . . P ứ Δ9
- N
Th m t t acid aceti v o h n h p đ ng đư khu y đảo g m h p h t Δ9
- AD và kali cyanua trong meth nol Phản ng ng h p nitril ũng xảy r Thời gi n phản ng khoảng h ở nhi t đ phòng Hi u su t đ t 85% O O O CN OH (5) (6) KCN /CH3OH 250C / 2h. Sản ph m phản ng Rf, Đn , Ph IR v 1H-NMR tương t với sản ph m nhận đư theo phương ph p s ng t nhân etone cyanohy rin h ng tỏ phản ng ng h p nitril v o ( 7)=O đã xảy r
H-4 CH3-19 H-11 O CN OH H (OH) CH3-18
So s nh h i phương ph p ng nitril s ng t nhân etone y nohy rin v K N, húng t i nhận th y:
Phương ph p s d ng tác nhân acetone cyanohydrin: phản ng xảy ra chậm hơn, trong đi u ki n nhi t đ ũng o hơn ( 5-36 o ); trong khi theo phương ph p s d ng tr c tiếp tác nhân kali cyanua: phản ng xảy ra r t nhanh, ở đi u ki n nhẹ nh ng hơn (~ 5 o ) Tuy nhi n, phản ng s d ng tác nhân acetone cyanohydrin ít đ hơn, o vậy ư đư c áp d ng hơn khi triển khai ở quy mô lớn.
2. 2. 3. N ứu ứ -1,4-dien-
3,17-dion (ADD).
Acetone cyanohy rin đư th m v o trong dung môi meth nol đư ki m h , mong muốn thể ng h p nitril v o v tr 7- eto để nhận đư α-
hydroxy- β-cyanandrost-1,4-dien-3-on. O O O CN OH (CH3)2C(OH)CN / MeOH/ OH- (7)
Phản ng đư tiến h nh ở nhi t đ 5 – 400C. Sau 6h, kiểm tr tr n SK M nhận th y vết sản ph m hi n t ngo i ướ s ng 5 nm ở ph ưới h t đ u (h dung môi: hexan/aceton = 3: 2) nhưng h t đ u hư phản ng hết (Xem Hình 2.
10).
(7) (sp)
S u 9h ắt đ u xu t hi n th m sản ph m kh v s u h, kiểm tr SK M th y sản ph m n m ưới h t đ u h t đ u v sản ph m hi n CeSO4/H2SO4 với m u kh nh u ( em n 11). (7) (sp) Hình 2. 11: SKBM c ớ -1,4-dien-3,17-dion (7). S u 8h, kiểm tr SK M th y h t đ u kh ng hết, sản ph m T ng nhi t đ l n 550 , tiếp t khu y đảo th m 6h th y xu t hi n th m sản ph m th (Xem
H n ).
(7) (sp)
Hình 2. 12: SKBM c ớ -1,4-dien-3,17-dion (7).
ng phản ng s u khoảng h, thu đư h n h p sản ph m v h t đ u Phản ng xảy r kh ng như mong muốn
Phản ng ng h p với ADD ph t p h o h li n h p nối đ i = ở v tr , v tr v nh m - eto đã l m ho li n kết 1=C2 phân v
ph 2, li n kết 4=C5 phân v ph 4; o vậy iến 1, C5 trở th nh trung tâm phản ng ng nu leophil, ngo i t o r sản ph m ng nitril v o v tr 7- eto òn phản ng ph ng h p nitril v o v tr 1, C5 Kết quả t o r m t
O
O
2. 3. Nghi n cứu hản ứng c androst-1,4-dien-3,17-dion (ADD) ới ộ c nh n ả ệ nh cacbonyl.
. . . P ứ ớ col
hò t n trong ung m i H2Cl2, đư l m l nh xuống 0 - 50 tương t với neopentyl glycol trong triethyl orthoform t, xú t p-TS trong kh quyển N2. Lưu ý p-TSA phải đư l m kh n ng h hút hân kh ng ở 00 trong khoảng 5 giờ li n t , kh N2 đư l m kh l n lư t ng nh l m kh n h P2O5, H2SO4 98% v N OH trướ khi ẫn v o h phản ng O CH2(OH)-C(CH3)2-CH2(OH) / CH2Cl2, (C2H5O)3CH, p-TSA / 0 ÷ 5oC / , 8h. O O O O (7) (8) Phản ng kết thú s u khoảng 8h, vết sản ph m tr n SK M hi n t ngo i ướ s ng 5 nm h ng tỏ h li n h p Δ4-3-ceto không b phá vỡ, sản ph m n m ph tr n h t đ u, Rf = 0,65 o hơn Rf h t đ u = 0,56 (h ung m i: hexan/aceton = 3: 2) (Xem n 3). Hi u su t phản ng đ t 8 %
(7) (8)
Hình 2. 13: SKBM c a 17,17-(2,2-dimethyl propylen dioxy)-androst-1,4-dien-3-on
(8) ớ ADD (7). δ+ δ+ δ+ δ- δ-
Tr n ph IR (8) m t pe k đ trưng nh m h ( 7)=O, xu t hi n th m pe k đ trưng ho nh m -O ket l ở 07 m-1, pe k đ trưng nh m h ( )=O ở 66 m-1, = ở 6 6 m-1 Đi u đ h ng tỏ phản ng ảo v đã xảy r ở nh m h ( 7)=O ( em n 4).
Hình 2. 14: P 17,17-(2,2-dimethyl propylen dioxy)-androst-
1,4-dien-3-on (8). 2. 3. 2. P ứ ớ hylen glycol
H p h t tương t với ethylen glycol trong triethyl orthoform t, xú t p-TSA. Phản ng ảo v ũng xảy r ở nh m h 7-ceto.
O CH2(OH)-CH2(OH) / CH2Cl2, (C2H5O)3CH, p-TSA / 25oC/ 2h30. O O O O (7) (9)
Phản ng i n r trong khoảng h 0 phút ở nhi t đ phòng Hi u su t đ t 79%.
Kiểm tr SK M v t sản ph m hi n t ngo i ở 5 nm n m tr n h t đ u, Rf = 0,6 o hơn Rf h t đ u = 0,56 (h ung m i: hex n aceton = 3: 2), t phân
νC-O ketal νC(3)=O
O
O O
hơn Phản ng xảy r nhưng h li n h p Δ4-3-ceto ũng kh ng phá vỡ (Xem n 5). (7) (9) Hình 2. 15: SKBM c a 17,17-(ethylen dioxy)-androst-1,4-dien-3-on (9) ớ ADD (7). Tr n ph IR sản ph m (9) m t pe k đ trưng nh m h ( 7)=O,
gi nguy n pe k đ trưng nh m h ( )=O ở 657 m-1, = ở 6 9 m-1 h ng tỏ phản ng ảo v xảy r ở nh m h ( 7)=O ( em n 6).
Hình 2. 16: Ph IR c a 17,17-(ethylen dioxy)-androst-1,4-dien-3-on (9).
. . . P ứ ớ ethyl methyl dioxolan
húng t i tiếp t nghi n u phản ng ảo v nh m h =O s ng ethyl methyl dioxolan.
O
O O
Ethyl methyl dioxol n tương t với với xú t p-TS ưới p su t th p ở nhi t đ 750 trong khoảng giờ 0 phút
O O O O , p-TSA O O O 750C/ 4h30
Sản ph m thu đư Rf, Đn , ph IR tương t sản ph m ảo v ng etylengli ol h ng tỏ phản ng ũng đã ảo v nh m -ceto. Hi u su t đ t 76%
Tr n đây l nh ng nghi n u ướ đ u húng t i v phản ng ảo v nh m h =O h p h t ADD, nhận th y phản ng kh ng xảy r ở v tr C(3)=O.
2. 4 Phương h 1 2- ề hy h h chấ 3-ceto i ụng c nhân SeO2
. . . P ứ 1,2- hyd α-hydroxy- β-cyanandrost-4-en-3- on