1.2.3.1. Đi từ carboxylic acid
Phản ứng giữa o-phenylendiamine và mono acid tạo thành nhân benzimidazole với các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 2. Phản ứng được tiến hành bằng các chất xúc tác khác nhau cho hiệu suất cao. Phản ứng được tiến hành với các mono acid trong môi trường nước ở nhiệt độ cao [45]. Phản ứng được tiến hành trong lò vi sóng với các chất xúc tác acid như polyphosphoric acid (PPA) [46], alumina- methanesulfonic
acid [47], hydrochloric acid [48],… Ngoài các mono acid, o-phenylendiamine còn phản ứng với dicarboxylic acid (sơ đồ 1.1).
Sơ đồ 1.1. Một số phản ứng ngưng tụ vòng benzimidazole giữa o-phenylendiamine và mono acid hoặc dicarboxylic acid
1.2.3.2. Phản ứng với aldehyde
Phản ứng ngưng tụ o-phenylendiamine với các aldehyde ở nhiệt độ phòng trong dung môi ethanol, sử dụng xúc tác là Co(OH)2 hoặc CoO(II). Hiệu suất phản ứng 80% - 94% [49]. Phản ứng ngưng tụ o-phenylendiamine và các aldehyde theo tỉ lệ 1:1,1 mol, với 5% mol In(OTf)3 được tiến hành ở nhiệt độ phòng khoảng 30 phút. Phản ứng cho hiệu suất cao khoảng 74% - 95%. Nghiên cứu còn chỉ ra trong các xúc tác Cu(OTf)2, La(OTf)3 , Lu(OTf)3 , Nd(OTf)3, Ce(OTf)3 và In(OTf)3, thì In(OTf)3 là chất xúc tác hiệu quả nhất trong việc chuyển đổi phản ứng [50]. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole bằng o-phenylendiamine và các aldehyde trong dung môi methanol ở nhiệt độ phòng, thời gian khoảng 4h – 14h, phản ứng sử dụng chất xúc tác là nano Cu(OH)2 trên nền silica. Hiệu suất phản ứng 68% - 93% [51]. Ngoài ra còn sử dụng các dẫn xuất của o-phenylendiamine cho ngưng tụ với aldehyde với sự có mặt của Na2S2O5 trong dung hệ dung môi ethanol:nước (9:1) với sự hỗ trợ của vi sóng để tạo thành các dẫn xuất benzimidazole, với hiệu suất phản ứng 76 – 86% [52] (sơ đồ 1.2).
Sơ đồ 1.2. Các phản ứng ngưng tụ khung benzimidazole từ o-phenylendiamine với các aldehyde
1.2.3.3. Phản ứng với acid anhydride
Phản ứng giữa o-phenylendiamine và acid anhydride của một carboxylic acid tạo ra các dẫn xuất benzimidazole phụ thuộc vào các điều kiện sử dụng, nhưng thời gian phản ứng là yếu tố quyết định. Acid anhydride được sử dụng phổ biến là acetic anhydride. Ngoài ra hỗn hợp formic-acetic anhydride và benzoic anhydride, acetic anhydride-sodium acetate hoặc acetic acid cũng được sử dụng thành công. Khi đun hồi lưu o-phenylendiamine với acetic anhydride trong vài giờ sẽ chuyển thành 2- methylbenzimidazole [53]. o-Phenylendiamine phản ứng với acid anhydride của hai carboxylic acid như acid anhydride của một carboxylic acid. Ví dụ: o-
phenylendiamine phản ứng succinic anhydride thành 𝛽-(2-benzimidazole)propionic acid [23] (sơ đồ 1.3).
Sơ đồ 1.3. Một số phản ứng đóng vòng benzimidazole từ o-phenylendiamine và dẫn xuất acid anhydride
1.2.3.4. Phản ứng với ester
Vào năm 2006, Yong-Mei Wang và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole bằng o-phenylendiamine với các ortho-ester và Lewis acid (ZrCl4,
TiCl4, SnCl4.5H2O, HfCl4...) được khuấy trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng khoảng 1h – 14h. Hiệu suất phản ứng từ 5% - 95% [54] (sơ đồ 1.4). NH2 NH2 N H N R1 + R1C(OR2)3 Lewis acid EtOH, rt
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ o-phenylendiamine với các ortho- ester
1.2.3.5. Phản ứng với acetyl chloride
Phản ứng giữa 3,4-diaminotoluene và acetyl chloride trong dung môi benzene tạo ra 2,5-dimethylbenzimidazole [53] (sơ đồ 1.5).
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dẫn xuất 2,5-dimethylbenzimidazole