Các loại thuốc điều trị ung thư sử dụng phổ biến hiện nay như lapatinib, epirubicin, doxorubicin, vinorelbine, vinblastine, docetaxel, carboplatin, mitomycin, trastuzumab, tamoxifen, epirubicin, interferon alfa… tùy theo cơ chế tác dụng khác nhau mà mỗi loại thuốc dùng đặc trị cho một bệnh ung thư khác nhau. Trong nghiên cứu này, sử dụng thuốc doxorubicin làm chất đối chứng dương cho thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào.
Doxorubicin còn gọi là adriamycin, là một chất ức chế DNA topoisomerase II và thuộc họ thuốc chống ung thư anthracycline. Doxorubicin gây chết tế bào hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào thông qua nhiều cơ chế phân tử bao gồm ức chế topoisomerase II, gắn xen vào DNA và sản xuất các gốc tự do. Do tác dụng chống khối u phổ rộng và giá thành rẻ, nên doxorubicin đã được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại ung thư [46, 48].
Doxorubicin hoặc doxorubicin kết hợp với các loại thuốc khác, đã được sử dụng trong hơn 40 năm để chống lại bệnh ung thư, cho thấy hiệu quả tuyệt vời của nó trong việc tiêu diệt tế bào khối u. Trên thực tế, nó có thể được coi là một trong số 132 loại thuốc hóa trị liệu mạnh nhất đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt
[49]. Đặc biệt, doxorubicin rất cần thiết trong điều trị ung thư biểu mô vú và thực quản, khối u ở trẻ em, u xương… (Hình 1.9)[50]
(Chú thích: ATM: ataxia telangiectasia mutated protein, DOX: doxorubicin, MMP: matrix metallo-proteinase, ROS: reactive oxygen species, NOX: NAD(P)H oxidase, NOS: nitric oxide synthase, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, RNS: reactive nitrogen species, L-Arg: L-Arginine)
Hình 1.9. Cơ chế phân tử doxorubicin [50]
Cơ chế hoạt động của doxorubicin: Doxorubicin xâm nhập vào tế bào bằng cách khuếch tán. Khi ở trong tế bào chất, nó liên kết với tiểu đơn vị 20S của proteasome nhờ ái lực cao, tạo thành phức hợp DOX-proteasome [49]. Phức hợp này có thể khuếch tán vào
nhân qua các lỗ trên màng nhân. Tương tác doxorubicin trong nhân dẫn đến thay đổi DNA, cuối cùng dẫn đến tổn thương và chết tế bào [50].
Nhưng những tổn thương và gây chết tế bào do tác động của doxorubicin không chỉ xảy ra ở các tế bào ung thư mà còn ở các tế bào khỏe mạnh, đặc biệt là gây tổn thương tế bào cơ tim, điều này phần nào giải thích được một số tác dụng độc hại của doxorubicin.
Doxorubicin có khả năng tăng sản xuất các gốc tự do và ROS thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Việc sản xuất quá mức ROS và sự suy giảm chất chống oxy hóa có thể gây ra stress oxy hóa, dẫn đến tổn thương DNA, protein và lipid, dẫn đến tổn thương tế bào và chết. Mặt khác, doxorubicin có thể được chuyển hóa thành một aglycone ưa béo có khả năng khuếch tán qua màng ty thể, aglycone này là điểm khởi đầu cho một chuỗi hoạt động giải phóng các điện tử, và do đó làm giảm ATP và tăng sản xuất ROS làm rối loạn chức năng của chuỗi hô hấp trong ty thể. Trong tế bào cơ tim, ti thể sản xuất ATP chủ yếu là cần thiết cho chức năng co bóp. Tuy nhiên, rối loạn chức năng ty thể sẽ dẫn đến các tế bào cơ tim thiếu ATP, làm tăng tải lượng độc tố protein góp phần gây tổn thương tim. Ngoài ra, doxorubicin ảnh hưởng đến chuyển hóa sắt do thúc đẩy sự giải phóng sắt từ ferritin và aconitase tế bào chất. Việc điều trị bằng doxorubicin còn làm tăng Ca2+ nội bào ở cơ tim tiểu tĩnh mạch. Hơn nữa, sự vận chuyển calcium cũng bị ảnh hưởng do những thay đổi tại các kênh ion của mạng lưới nội chất… Các tác động trên tương quan với việc giảm biểu hiện của các protein sarcomeric, gây tổn thương và suy giảm chức năng tim [46, 48, 49].