Vai trò của dược lý di truyền và thuốc chống động kinh

Một phần của tài liệu KHẢO SÁT TÍNH ĐA HÌNH VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA CYP3A5, CYP2C9 TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG KINH VIỆT NAM (Trang 34 - 41)

Trong điều trị ĐK, kiểm soát cơn co giật cũng như tính nhạy cảm với phản ứng có hại của thuốc (ADR) khi sử dụng AED có sự khác nhau giữa các BN. Một phần ba BN động kinh không có sự thuyên giảm hoặc kiểm soát cơn co giật mặc dù đã dùng các AED thích hợp [68] và khoảng một phần ba BN xuất hiện ít nhất một ADR với AED [27]. Sự khác biệt này được cho là có ảnh hưởng một phần bởi yếu tố di truyền [43].

Dược lý di truyền trong điều trị ĐK chủ yếu ảnh hưởng đến các thông số dược động của AED thông qua sự biến đổi hoạt tính các enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa và vận chuyển thuốc (CYP, GLUT1, P glycoprotein,..) cũng như ảnh hưởng đến dược lực học thông qua đích tác động [77]. Trong số các enzym tham gia chuyển hóa giai đoạn I của AED, tính đa hình di truyền của CYP bao gồm CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/3A5 và đa hình di truyền của UDP-UGT trong giai đoạn II có liên quan đáp ứng lâm sàng của AED [16], [77]. Các AED thế hệ đầu bao gồm PB, PHT, CBZ và VAL được chứng minh có hiệu quả trong điều trị, tuy nhiên các phản ứng có hại của các thuốc này xảy ra phổ biến hơn so với AED mới hơn [103]. Đồng thời, tính đa hình di truyền giữa các chủng tộc khác nhau và giữa các cá thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp của các loại thuốc trên.

Hình 1.1. Chuyển hóa của một số AED qua CYP450 “Nguồn: Lopez-Garcia M A, 2014 [76]”

1.3.1.CYP450 và đáp ứng điều trị của AED

Có khoảng 10 AED đã được xác định có thay đổi rõ các thông số dược động học và dược lực học do tính đa hình của CYP. Các thuốc này bao gồm CBZ, VAL, phenytoin, oxcarbazepin, phenobarbital, gabapentin, pregabalin, lamotrigin, levetiracetam và zonisamid. Đột biến CYP làm thay đổi nồng độ thuốc và đáp ứng điều trị [77]. Lựa chọn liều trong điều trị với AED được khuyến cáo cần phải dựa trên kiểu gen của từng BN [49].

Đối với CBZ và phenytoin, một số đa hình di truyền của CYP3A4/5, CYP2C9 và CYP2C19 có ý nghĩa quyết định cho việc lựa chọn liều dùng thuốc [76]. CYP2C9 chuyển hóa phenytoin khoảng 90% và đa hình CYP2C9 là một yếu tố quan trọng quyết định tốc độ chuyển hóa PHT. Các cá thể mang CYP2C9 đột biến làm giảm chuyển hóa PHT do đó có nguy cơ gia tăng độc tính thần kinh phụ thuộc nồng độ thuốc [71].

Bảng 1.8. Khuyến cáo liều phenytoin theo kiểu gen/kiểu hình của CYP2C9

Kiểu gen Kiểu hình Ý nghĩa Khuyến cáo điều

trị Mức độ khuyến cáo Cá thể mang 2 alen hoạt tính bình thường (*1/*1) CYP2C9 chuyển hóa bình thường Chuyển hóa PHT bình thường

Liều khởi đầu và duy trì theo khuyến cáo Mạnh (IA) Cá thể mang 1 alen hoạt tính bình thường và 1 alen giảm hoạt tính (*1/*3, *1/*2) CYP2C9 chuyển hóa trung bình Giảm chuyển hóa PHT. Tăng nồng độ PHT trong máu nguy cơ gia tăng độc tính

Cân nhắc giảm 25% liều khởi đầu.

Liều duy trì nên được điều chỉnh theo nồng độ thuốc và đáp ứng lâm sàng Trung bình (IB) Cá thể mang 2 alen giảm hoạt tính (*2/*2, *2/*3, *3/*3 ) CYP2C9 chuyển hóa chậm Giảm chuyển hóa PHT. Tăng nồng độ PHT trong máu nguy cơ gia tăng độc tính

Cân nhắc giảm 50% liều khởi đầu.

Liều duy trì nên được điều chỉnh theo nồng độ thuốc và đáp ứng lâm sàng

Mạnh (IA)

1.3.2.CYP450 và tác động bất lợi của AED

Trong sử dụng thuốc, dù cho thuốc có hiệu quả trên lâm sàng cũng có thể bị thu hồi hoặc hạn chế sử dụng vì các ADR hiếm gặp nhưng nghiêm trọng. ADR là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong và kéo dài thời gian nằm viện của BN khi điều trị với AED và ảnh hưởng đến chi phí chăm sóc y tế [137]. Có mối liên hệ giữa tính đa hình gen CYP, sự hiện diện HLA và ADR bao gồm phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (Severe cutaneous adverse reactions - SCAR) và hoại tử gan do thuốc (DILI) [19], [103].

Mặc dù rất khó để ngăn chặn ADR do thuốc, nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy có thể phòng tránh được một số ADR thông qua việc cá thể hóa các liệu pháp điều trị bằng thuốc dựa trên thông tin di truyền [137].

Trong điều trị với PHT, sự xuất hiện đột biến của các alen CYP2C9 có nguy cơ dẫn đến các tác động bất lợi trên thần kinh trung ương cao hơn và với người mang CYP2C9*3 cũng có nhiều nguy cơ xuất hiện các phản ứng có hại nghiêm trọng trên da khi điều trị với liều thông thường của PHT [43]. Trong một nghiên cứu hồi cứu, Yamamoto đã đánh giá kết quả điều trị ở 156 trẻ em Nhật Bản bắt đầu điều trị bằng PHT, 17 trong số đó đã được xác định kiểu gen trước khi điều trị và đã giảm liều ban đầu của PHT từ 10-50% nếu kiểu gen CYP2C9*3, CYP2C19*2. Dữ liệu cho thấy xu hướng giảm nguy cơ tác động bất lợi và duy trì điều trị tốt hơn ở trẻ em được điều trị dựa trên kiểu gen CYP2C9 [142].

Bên cạnh đó, trong điều trị với VAL tổn thương gan do VAL gây ra được phát hiện có liên quan đến sự biến đổi VAL thành chất chuyển hóa gây độc cho gan qua CYP2C9 [55].

Bảng 1.9. Liên quan giữa ADR và tính đa hình của CYP Nghiên cứu/ chủng tộc Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Kết quả Ramasamy (2007)/ Ấn độ [101]

Báo cáo ca Một BN nữ bệnh ĐK Độc tính trên lâm sàng, nồng độ PHT trong phạm vi độc tính với liều 300 mg/ngày, kiểu gen

CYP2C9*3/*3 Depondt (2011) Da trắng [35] Khảo sát cắt ngang 128 BN động kinh sử dụng PHT

Sự hiện diện của các alen

CYP2C9*2 và *3 tương quan với việc xảy ra các phản ứng có hại của thuốc do PHT Chung (2014) Đông Nam Á [30] Bệnh chứng - 105 trường hợp ADR liên quan đến PHT - 130 nhóm chứng - 3655 dân số Phản ứng ngoài da và phản ứng da đặc biệt nghiêm trọng, liên quan có ý nghĩa với alen CYP2C9*3

HLA-B*15:02 có liên quan đến nguy cơ SCAR do CBZ gây ra, trong đó hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis - TEN) là nghiêm trọng nhất [90], [143]. Đặc biệt, nhóm dân số Đông Nam Á có nguy cơ cao hơn đáng kể đối với các ADR này, không giống như dân số châu Âu và Nhật Bản. Đã có những hướng dẫn điều trị khuyến cáo nên sàng lọc gen HLA-B*15:02 như một dấu ấn sinh học ở BN có nguồn gốc châu Á trước khi điều trị với CBZ, cũng như khi sử dụng các AED khác bao gồm PHT, oxcarbazepin và lamotrigin [87], [97].

1.3.3.Tối ưu hóa điều trị AED thông qua dược lý di truyền

CYP đóng vai trò quan trọng trong dược động học của AED và tính đa hình di truyền CYP ở BN động kinh rất quan trọng trong dự đoán đáp ứng điều trị và dung nạp thuốc. Theo dõi nồng độ thuốc AED trong điều trị có thể góp phần giải thích về ảnh hưởng CYP đến dược động học của các loại thuốc, từ đó định hướng cho điều trị bằng thuốc [16], [54], [95].

Hình 1.2. Tối ưu hóa điều trị thuốc thông qua dược lý di truyền trên từng cá thể

Bảng 1.10. Thông tin kê toa AED dựa trên dược lý di truyền

Thuốc Chỉ dấu Thông tin trên nhãn thuốc

Brivarace tam

CYP2C19 Ở người có một hoặc hai alen CYP2C19 đột biến, nồng độ brivaracetam trong máu tăng lên lần lượt là 22 và 42%. Kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa kém, cần giảm liều.

CBZ HLA-B Trước khi bắt đầu điều trị với CBZ, nên thực hiện xét nghiệm sàng lọc HLA-B vì nguy cơ SCAR có thể gây tử vong, bao gồm cả TEN và SJS.

HLA-A Rủi ro và lợi ích của khi điều trị với CBZ nên được cân nhắc ở BN dương tính với HLA-A*31:01. Có mối liên hệ giữa nguy cơ xuất hiện phản ứng quá mẫn và sự hiện diện của HLA-A*31:01.

OXC HLA-B BN mang alen HLA-B*15:02 có thể tăng nguy cơ mắc SJS/ TEN. Cần sàng lọc alen HLA-B*15:02 trước khi bắt đầu điều trị bằng OXC. Nên tránh sử dụng OXC ở BN dương tính với HLA-B*15:02 trừ khi lợi ích vượt trội hơn nguy cơ

PHT CYP2C9

CYP2C19

BN có nồng độ PHT thấp bất thường có thể do không tuân thủ điều trị hoặc tăng chuyển hóa PHT. Nồng độ PHT cao bất thường là do bệnh gan, đột biến các alen CYP2C9 và CYP2C19 ảnh hưởng đến chuyển hóa. HLA-B Sự hiện diện HLA-B*15:02 có thể là yếu tố nguy cơ gây

SJS/TEN ở BN có nguồn gốc châu Á dùng PHT. Tránh dùng PHT ở BN dương tính với HLA-B*15:02.

VAL POLG Chống chỉ định sử dụng VAL ở BN có rối loạn ty thể do đột biến và trẻ em dưới 2 tuổi nghi ngờ bị rối loạn ty thể trên lâm sàng. VAL chỉ nên được sử dụng sau khi các AED khác đã thất bại.

Một phần của tài liệu KHẢO SÁT TÍNH ĐA HÌNH VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA CYP3A5, CYP2C9 TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG KINH VIỆT NAM (Trang 34 - 41)

Tải bản đầy đủ (PDF)

(175 trang)