BỆNH LÝ THẦN KINH
Ở trạng thái bình thường, hàng rào máu não không những điều chỉnh các hợp chất nội sinh hay các thuốc đi vào nhu mô não mà còn ngăn chặn sự xâm nhập của các tế bào đi vào nhu mô não. Lớp tế bào nội mô bình thường có bề mặt chống lại sự hình thành huyết khối nhằm ngăn chặn sự kết dính của tiểu cầu và bạch cầu, cũng như sự hoạt hóa của bất kỳ yếu tố nào của hệ thống đông máu. Các tế bào nội mô mạch não có tính chuyên biệt cao tạo thành hàng rào kín làm cho nhu mô não hoàn toàn cách biệt với sự giám sát của hệ miễn dịch, và chỉ cho phép một vài tế bào đơn nhân [chẳng hạn tế bào T đã hoạt hóa] đi vào hệ thần kinh trung ương.
Tuy nhiên, khi hiện tượng viêm xãy ra, sẽ có một số lượng lớn bạch cầu đi vào nhu mô não, ví dụ như trong quá trình bệnh xơ cứng rãi rác hoặc viêm não (Andersson et al, 1992). Các tế bào đơn nhân đi vào hệ thần kinh trung ương thường kèm theo sự gia tăng luồng protein huyết thanh đi vào dịch não tủy. Ngoài các tế bào nội mô vi mạch não, các loại tế bào khác chẳng hạn như vi tế bào thần kinh đệm và các đại thực bào ngoại mạch cũng liên quan đến sự đáp ứng miễn dịch trong thần kinh.
Chức năng “hàng rào” của hàng rào máu não có thể thay đổi một cách đột ngột trong các bệnh lý khác nhau của hệ thần kinh trung ương. Ví dụ: trong quá trình tăng huyết áp hay động kinh, hoặc xơ cứng rãi rác hay nhiễm trùng ở não. Gia tăng tính thấm hàng rào máu não được cho là hậu quả của sự mở ra của dãi bịt, hoặc do tăng cường hoạt động của các tế bào thấm (pinocyte) và hình thành các kênh xuyên qua các tế bào nội mô.
Chính hàng rào máu não đóng một vai trò chủ động trong việc điều chỉnh sự đáp ứng miễn dịch thần kinh bằng cách tạo ra các chất trung gian gây viêm (inflammatory mediators) hoặc bằng sự hiện diện của các phân tử kết dính (adhesion molecules). Vấn đề này sẽ được bàn luận như sau.
5.1.Các chất trung gian gây viêm trong quá trình bệnh thần kinh 5.1.1.Các Cytokine
Bước đầu tiên trong quá trình viêm là sự tiết ra các chất trung gian khác nhau. Các cytokine chẳng hạn như: yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor
TNF), interleukin-1 (IL-1) và interleukin-6 (IL-6) đóng vai trò then chốt trong quá trình phát triển đáp ứng viêm. Các tế bào của hệ thần kinh trung ương có thể tạo ra các cytokine tùy thuộc vào sự hoạt hóa các tế bào, bao gồm: đại thực bào, vi tế bào thần kinh đệm, tế bào hình sao, các tế bào nội mô của vi mạch não. Các cytokine như TNF, IL-1ß và IL-6 phần lớn hiện diện ở hệ thần kinh trung ương sau tổn thương hay viêm. Các cytokine này đóng vai trò chính làm trung gian cho quá trình bệnh sinh đáp ứng sốt trong đáp ứng bảo vệ của vật chủ, hoạt hóa trục dưới đồi-tuyến yên- tuyến thượng thận và chúng có thể gây ra sự phóng thích các cytokine khác trong hệ thần kinh trung ương. Các cytokine có thể tác động lên sự vận chuyển các chất đi vào nhu mô não bằng hiện tượng mở ra của hàng rào máu não. Trong các nghiên cứu thực nghiệm đã phát hiện ra rằng: khi thêm các cytokine như TNF, IL-1 và IL-6 vào lớp đơn của tế bào nội mô dẫn đến gia tăng tính thấm tế bào. Thêm TNF- ∞ vào mẫu thí nghiệm hàng rào máu não thì gây ra hiện tượng gia tăng vận chuyển inulin và sucrose, kèm theo tái phân bố sợi actin (Deli et al, 1996). Hơn nữa, thêm TNF vào bên trong não thất của chuột gây ra tăng một số tế bào bạch cầu trong dịch não tủy và tăng nồng độ albumin, điều này chỉ ra rằng hàng rào máu não đã bị phá hủy (Kim et al, 1992).
IL-1ß, dạng chủ yếu của IL-1 trong mô thần kinh trung ương, có nguồn gốc không những do sự tổng hợp tại chổ của tế bào hình sao hay vi tế bào
thần kinh đệm mà còn từ máu ngoại biên đi vào nhu mô não. Sự sản sinh IL- 1do các tế bào nội mô mạch não xãy ra khi hàng rào máu não bị tổn thương cũng đã được báo cáo. Tính thấm của hàng rào máu não bị tác động bởi IL-1. Thay đổi tính thấm hàng rào máu não phụ thuộc vào liều và có thể bị ức chế nếu trước đó đã dùng kháng sinh trực tiếp chống lại IL-1ß. Các thụ thể cho IL-1ß được xác định là nằm ở mạch máu não.
Vì vậy, các tế bào của hàng rào máu não như vi tế bào thần kinh đệm, tế bào hình sao và các tế bào nội mô tạo ra các cytokine, góp phần vào đáp ứng toàn bộ quá trình viêm của hệ thần kinh trung ương sau khi bị tổn thương hay nhiễm trùng và cũng tác động lên chức năng của hàng rào máu não.
5.1.2.Các Eicosanoids
Dẫn xuất của acid arachidonic (AA) gọi là các eicosanoid, và sự chuyển hóa của chúng đóng một vai trò quan trọng trong làm trung gian cho đáp ứng viêm và bệnh sinh của sốt. AA được phóng thích từ các phospholipid của màng tế bào bằng sự hoạt hóa men phospholipase A2. AA có thể bị biến đổi bởi hai enzym khác nhau. Thông qua con đường cyclo-oxygenase, AA bị chuyển hóa thành các prostaglandins (PGs) chẳng hạn như PGD2, PGE2,
PGF1∞ (prostacyclin; PGI2) và thromboxane A2. Thông qua con đường lipoxygenase, AA bị biến đổi thành mono- hay di-hydroxyl-cosatetraenoic acid và các leukotriene, các lipoxin và các peptidoleukotriene.
Các Eicosanoid về mặt sinh học là các hợp chất hoạt động. Ví dụ, các PGs và thromboxan B gây co mạch, hydroxyeico-satetranoic acid thì hóa hướng động bạch cầu. PGE2 và PGI2 chủ yếu liên quan đến vị trí viêm và cả hai được tiết từ mô bị viêm và tế bào nội mô mạch máu.
Trong quá trình não bị tổn thương, các eicosanoid đóng vai trò quan trọng về bệnh sinh của các bệnh do viêm của hệ thần kinh trung ương. Ví dụ, ở người bị nhồi máu não, nồng độ của PGE2, PGF2∞ và PGI2 tăng rất cao. Tăng nồng độ của PGs cũng được tìm thấy trong dịch não tủy của bệnh nhân bị
nghi ngờ tổn thương nội sọ. Nồng độ PGs gia tăng thêm có thể được tạo ra tại hệ thần kinh hoặc từ ngoại biên đi vào hệ thần kinh trung ương. Một vị trí để tổng hợp PG có thể là ở các tế bào nội mô vi mạch não. Vì các tế bào này đã cho thấy là tiết ra PGE2 và PGI2 khi bộc lộ các dấu vết của AA.
Hình 5.1: Sự tạo thành các sản phẩm thông qua hai enzym cyclo-oxygenase và lipo-oxygenase từ acid arachidonic. HETE hydroxyeicosatetranoic acid, PG prostaglandin, LT leukotrienes, HHT hydroxyheptadecatetranoic acid, Tx thromboxane, HPETE hydroperoxyeicosatetranoic acid [14].
Ngoài các cytokine ra, sự tổng hợp và phóng thích các eicosanoid trong não, xãy ra trong suốt quá trình viêm do các bệnh thần kinh, thể hiện tầm quan trọng của các chất trung gian này trong việc tác động lên chức năng của hàng rào máu não. Thêm vào đó, chính các tế bào nội mô vi mạch não tiết ra các PGs sau khi não tổn thương, góp phần tạo thành lượng lớn PGs được tạo ra trong não [14].
5.1.3.Các gốc tự do (Free radicals)
Tùy thuộc vào sự hoạt hóa, các tế bào của hệ thống miễn dịch có thể sản sinh ra một loạt các gốc tự do, chẳng hạn reactive oxygen spices (ROS) hay
nitric acid (NO) có thể gây ra tổn thương mô. Các gốc tự do được định nghĩa như các ion với các điện tử tạo ra các phản ứng hóa học không thường xuyên, bao gồm khả năng làm thay đổi và làm vỡ vụn lipid màng tế bào. Ở trạng thái bình thường, các gốc tự do bắt nguồn từ oxygen được tạo ra một cách liên tục, sẽ được dọn dẹp bởi các chất chống oxy hóa nội sinh, chẳng hạn như superoxide dismutase và glutathione peroxidase. Tuy nhiên, trong tình trạng bệnh lý, chẳng hạn như nhồi máu não hay do viêm, cơ chế bảo vệ trên bị xáo trộn và hậu quả là tạo ra quá nhiều các gốc tự do có nguồn gốc từ oxygen (Chan et al, 1991).
ROS chẳng hạn như superoxide hay hydrogen peroxide là những phân tử phản ứng có thể tương tác và làm thay đổi đặc tính của các phân tử khác. Chuổi hô hấp tế bào của hệ thống miễn dịch tùy thuộc vào sự hoạt hóa sẽ dẫn đến sự giảm oxygen đối với superoxide, tiếp theo sau quá trình hình thành ROS khác. ROS có thể gây ra tổn thương đáng kể đối với lipid màng tế bào trong hệ thần kinh trung ương. Các acid béo không bão hòa sau khi phản ứng với ROS có thể trở nên có tính peroxidase, nó làm hủy hoại cấu trúc của myelin và màng tế bào. Sự nguyên vẹn của hàng rào máu não cũng có thể bị đe dọa bởi sự phơi nhiễm của các tế bào nội mô đối với ROS.
Một gốc tự do khác có thể làm tổn thương hàng rào máu não, đó là NO. NO được tổng hợp với sự hiện diện của men nitric oxide synthetase (NOS). Hai đồng phân của NOS đã được biết đến: cNOS và iNOS và chúng có thể kích thích tạo ra các loại cytokine khác nhau. Các tế bào nội mô của hàng rào máu não chứa nhiều iNOS. Các chất trung gian gây viêm được giải phóng ra ở hệ thần kinh trung ương trong quá trình bị nhiễm trùng do virus hay vi khuẩn có thể tạo ra iNOS, chúng có mặt ở các tế bào nội mô, các tế bào hình sao và các đại thực bào trong não. Các nghiên cứu về sự mở ra của hàng rào máu não (BBB opening) trong quá trình nhiễm trùng đã phát hiện ra NO có liên quan đến quá trình này. Cộng với các chất trung gian khác tác dụng lên
tính thấm hàng rào máu não, ROS và NO được tạo ra từ các tế bào nội mô của hàng rào máu não có đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng đối với tổn thương hay viêm ở hệ thần kinh trung ương.
5.1.4.Các phân tử kết dính (Adhesion molecules)
Trong vòng vài phút sau khi phóng thích các chất trung gây viêm, chẳng hạn như các cytokine hay các eicosanoid, các bạch cầu đa nhân trung tính đến vị trí viêm, tiếp theo là sự di chuyển các tế bào lympho T và B mang kháng nguyên và các đơn bào đi vào vị trí viêm. Có 3 nhóm, mỗi nhóm bao gồm các đồng đẳng của phân tử kết dính, chịu trách nhiệm về sự kết dính và di chuyển của bạch cầu đi vào vị trí viêm. Đó là các liên họ globulin miễn dịch (Ig superfamily), các integrin và selectin. Các liên họ Ig bao gồm một nhóm lớn các phân tử có đặc điểm là hiện diện một hoặc nhiều đơn vị Ig. Trong tế bào nội mô, nhóm này được đại diện bởi ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1). Các phân tử này nhận ra các tín hiệu bạch cầu của chúng và cho phép kết dính và di chuyển các tế bào này ra khỏi dòng máu.
Các tế bào nội mô mạch não có thể hiện diện nhiều phân tử kết dính. Ví dụ, trong thực nghiệm sự hiện diện của ICAM-1 ở tế bào nội mô vi mạch não có thể tăng lên phụ thuộc vào liều và thời gian khi tương tác với nội độc tố vi khuẩn lipopolisacharide (LPS), interferon-γ (IFN-γ) và IL-1. Chúng ta có thể quan sát được sự di chuyển của các tế bào lympho xuyên qua lớp đơn tế bào nội mô sau khi xử lý các tế bào nội mô với IFN-γ hoặc TNF-∞. Các nghiên cứu khác chứng minh được rằng, chức năng hàng rào của tế bào nội mô bị suy giảm trong quá trình viêm và sau khi có hiện tượng kết dính các tế bào lympho xãy ra.
Trong các bệnh lý gây viêm ở não, sự gia tăng kết dính bạch cầu ở tế bào nội mô mạch não có thể được làm trung gian thông qua con đường LFA- 1/ICAM-1 cũng như VLA-4/VCAM-1. Các phân tử kết dính này đóng vai trò
quan trọng trong sự di chuyển của các tế bào lympho xuyên qua hàng rào máu não để chống lại quá trình viêm xãy ra bên trong não bộ sau tổn thương.
Bảng 5.1: Các phân tử kết dính (adhesion molecules) liên quan đến sự tương tác giữa bạch cầu- tế bào nội mô .VLA-4 very late antigen-4, LFA
lymphocyte functional antigen. ICAM-1 intercellular adhesion molecule-1, VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1[14].
Phân tử kết dính Nhóm Phối tử (Ligands) Hiện diện ở
CD11a/CD18 (LFA-1) integrins ICAM-1, ICAM-2 Các loại bạch cầu CD11b/CD18
(Mac-1)
integrins ICAM-1, iC3b, fibrinogen
Bạch cầu đơn nhân, đa nhân , lympho CD11c/CD18 integrins iC3b Bạch cầu đơn nhân,
đa nhân VLA-4 integrins VCAM-1 fibronectin Tất cả, trừ đa nhân ICAM-1 liên họ Ig CD11a/CD18
CD11b/CD18
Tế bào nội mô ICAM-2 liên họ Ig CD11a/CD18 Tế bào nội mô VCAM-1 liên họ Ig VLA-4 Tế bào nội mô đã hoạt
hóa
E-selectin (ELAM-1) selectins Sialy-Le Tế bào nội mô đã hoạt hóa
P-selectin (GMP) selectins Carbohydrate Tế bào nội mô,Tiểu cầu L-selectin selectins Carbohydrate Bạch cầu đơn nhân,
đa nhân, lympho
5.2.Các bệnh thần kinh tác động lên hàng rào máu não 5.2.1.Phù não (Brain edema)
Theo Klatzo, phù não có thể phân thành hai loại khác nhau khác nhau dựa vào đặc điểm hình thái của chúng.
- Phù não có nguồn gốc mạch máu (vasogenic edema): hay phù “ướt”, phù ngoại bào là hậu quả của sự gia tăng tính thấm hàng rào máu não.
- Phù nhiễm độc tế bào (cytotoxic edema): hay phù “khô”, phù nội bào là hậu quả của phù tế bào nhu mô não.
Phù não có nguồn gốc mạch máu thường gặp trong u não, áp xe não, nhồi máu não hay các tổn thương não do viêm,... Biểu hiện hình thái hàng rào máu não thay đổi trong quá trình xãy ra phù não có nguồn gốc mạch máu là sự mở ra của dãi bịt hàng rào máu não và tổn thương màng tế bào nội mô xãy ra sau khi bạch cầu xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương.
Thêm vào đó, sự gia tăng tính thấm hàng rào máu não xác định trong quá trình phù não có nguồn gốc mạch máu có thể là kết quả của gia tăng hoạt động của tế bào thấm (pinocytotic activity) trong tế bào nội mô vi mạch não. Người ta cho rằng, làm nặng thêm các túi phồng ở thành vi mạch (vesicular activity) là hậu quả của tăng serotonin quanh các mao mạch. Trong quá trình phù não có nguồn gốc mạch máu, serotonin tập trung trong các vi mạch não. Serotonin có thể tác động lên màng tế bào nội mô và gây ra hình thành các túi tế bào thấm và chuyển các hợp chất qua hàng rào máu não. Histamine cũng góp phần làm thay đổi hoạt động của tế bào thấm ở tế bào nội mô mạch não. Sau khi tổn thương não, một lượng lớn histamine được phóng thích từ các tế bào lớn (mast cell) và các tế bào thần kinh hệ histaminergic bị tổn thương. Histamine được phóng thích sẽ hoạt hóa thụ thể H2 ở tế bào nội mô mạch não, được kết hợp với adenylate cyclase. Gia tăng AMP vòng trong nội bào gây ra tăng số lượng các túi tế bào thấm. Thêm vào với AMP vòng, các tín hiệu thứ hai chẳng hạn như GMP vòng và AA (arachidonic acid) có thể liên quan đến sự gia tăng hoạt động của tế bào thấm. Các chất trung gian hóa học khác góp phần vào hình thành phù não có nguồn gốc mạch máu như các leukotriene và NO. Sự tổng hợp các chất tín hiệu thứ hai của các tế bào nội mô vi mạch não
góp phần thay đổi cục bộ tính thấm hàng rào máu não khi quan sát ở hiện tượng phù não có nguồn gốc mạch máu.
Trong u não hoặc di căn não, hàng rào máu não trở nên kém phát triển đưa đến tăng tính thấm hàng rào máu não. Qua các nghiên cứu cho thấy, có hiện tượng mở ra của dãi bịt của liên tế bào nội mô trong u tế bào thần kinh đệm và ung thư biểu mô tuyến di căn não ở người. Mất claudin-1 của dãi bịt trong u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng, trong khi claudin-5 và occludin bị điều chỉnh giảm xuống một cách có ý nghĩa, còn hiện diện của ZO-1 không bị ảnh