Các dữ kiện phổ

M Ở ĐẦU

3.3.2 Các dữ kiện phổ

3.3.2.1 Phổ IR của các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)- quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin

Trên phổ IR của các 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolon-3’- yl)-1,5-benzothiazepin chúng tôi tổng hợp được có các băng sóng hấp thụ ở 1630-1627 cm-1, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O trong vòng quinolon, C-H thơm ở 3061-2933 cm-1, OH ở 3450-3428 cm-1. Điểm khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của các benzothiazepin với xeton ,- không no ban đầu đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm-1 và các băng sóng ở tần số 990-960 cm-1, là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm

trans vinyl khi tham gia liên hợp với nhóm C=O. 3.3.2.2 Phổ 1HNMR của các hợp chất benzothiazepin

Trên phổ 1H NMR của các benzothiazepin đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton ,-không no, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng của 3 proton no trong vòng benzothiazepin Ha (2,71-2,75 ppm), Hb (4,32-4,42 ppm) và Hc (5,25-5,34 ppm). Trên phổ 1H NMR của các hợp chất này còn nhận thấy có tín hiệu cộng hưởng với cường độ 3H có độ chuyển dịch hóa học tương ứng với proton no tại (δH= 3,51-3,55 ppm, s, 3H), đây là tín hiệu cộng hưởng của proton của nhóm -NCH3. Từ kết quả phân tích phổ 1H NMR ta thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm C4-OH trong hợp phần

N S R R' SH NH2 R O + .. R' + S NH2 C R' H CH O R .. + - H (+) (-) S NH2 C R' H CH2 O R .. S N C R' H CH2 O R (-) H H (+) S N C R' H CH2 OH R H .. H+ - H2O S N C R' H CH2 R H -H+ (+)

quinolin của các chất benzothiazepin tổng hợp được dịch chuyển hẳn về phía trường yếu δ: 14,76-14,78 ppm, điều này có thể giải thích như sau: proton của

nhóm C4-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm C4’=N trên vòng benzothiazepin, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu.

3.3.2.3 Phổ 13C NMR của các hợp chất benzothiazepin

Do các tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon của hợp phần quinolin và hợp phần benzothiazepin đan xen nhau dẫn đến khó khăn trong việc quy kết chúng, bởi vậy chúng tôi dựa vào phổ 13C NMR của 3 hợp chất đã được quy kết trong tài liệu [13] , để xác định chính xác các nguyên tử C xuất hiện trong phổ

13C NMR của 4 hợp chất tổng hợp được. Chúng tôi thấy rằng, các tín hiệu trên phổ 13C NMRcủa 4 hợp chất xuất hiện ở những vùng thích hợp.

3.3.2.4 Phổ MS của các hợp chất benzothiazepin

Phổ ESI-MS của các hợp chất cho thấy pick ion giả phân tử [M+H]+ hoặc [M+H]- có m/z phù hợp với công thức phân tử. Cụ thể:

Với hợp chất 6a xuất hiện pick ion giả phân tử [M+H]+ có m/z: 447 phù hợp với công thức phân tử C25H9835ClN2O2S và pick ion giả phân tử [M+2−H]+

có m/z: 449 phù hợp với công thức phân tử C25H9837ClN2O2S

Với hợp chất 6b xuất hiện pick ion giả phân tử [M+H]+ có m/z: 427.0 phù hợp với công thức phân tử C26H22N2O2S.

Với hợp chất 6d xuất hiện pick ion giả phân tử [M+H]+ có m/z: 419 phù hợp với công thức phân tử C23H18N2O2S2.

Các dữ kiện tổng hợp của các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl- 2’(1H)-quinolone-3’-yl)-1,5-benzothiazepine được trình bày dưới đây:

Quy ước đánh số các nguyên tửCarbon như sau: N CH3 CH3 N S Ha Hb O Hc Ar 5 6 7 8 8a 2 4 3' 2' 1' 4' 5' 5'a 6' 7' 8' 9' 9'a Ar Cl 1" 2" 3" 4" 5" 6" (6a) 6" 5" 4" 3" 2" 1" C H3 (6b) (6c) N C H3 C H3 1" 2" 3" 4" 5" 6" (6d) S 1" 2" 3" 4" 5" Hợp chất (6a): 3-(2-(3-Chlorophenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4- hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one

Hiệu suất thu được: 67%, tinh thể thu được hình kim màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy.: 222−223°C Rf = 0.80 (Hệ dung môi chấm bản mỏng: n-

hexane/acetone 5:3). IR (KBr), ν (cm-1): 3428 (νOH), 3061 (νC−H aryl), 2940, 2887 (νC−H alkyl), 1628 (νC=O lactam), 1590, 1550, 1478 (νC=C arene). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 14.76 (s, 1H, 4-OH), 8.16−8.12 (m, 1H, H-5), 7.69−7.61 (m, 3H, H-7, H-6ʹ, H-8), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-9), 7.43−7.31 (m, 6H, H-8, H-7, H-2, H-4, H-5, H-6), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 5.33−5.30 (m, 1H, Hc), 4.34−4.32 (m, 1H, Hb), 3.52 (s, 3H, N-CH3), 2.75−2.70 (m, 1H, Ha); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 145.7 (C-4), 134.8 (C-6), 134.8 (C-3),

134.0 (C-7), 132.8 (C-2), 130.3 (C-8), 130.1 (C-6), 127.7 (C-7), 127.0 (C-5), 126.7 (C-5), 126.3 (C-1), 125.7 (C-4), 124.7 (C-9), 124.4 (C-6), 116.9 (C-4a), 114.3 (C-8), 101.0 (C-3), 54.7 (C-2), 54.9 (OCH3), 38.2 (C-3), 28.4 (N-CH3); ESI-MS: calcd. for C25H1935ClN2O2S/C25H1937ClN2O2S, M=446.94/448.94 Da, found: m/z 447 (100%) [M−H]+ and 449 (32%) [M+2−H]+.

Hợp chất (6b): 3-(2-(3-Methylphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4- hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one

Hiệu suất thu được: (82%), tinh thể thu được màu trắng, hình vảy. Nhiệt độ nóng chảy: 208−209°C Rf=0.76 (Dung môi chấm bản mỏng: n-

hexane/acetone 5:2). IR (KBr), ν (cm-1): 3444 (νOH), 2933 (νC−H alkyl), 1627 (νC=O lactam), 1600, 1548, 1479 (νC=C arene). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 14.78 (s, 1H, 4-OH), 8.16−8.10 (m, 1H, H-5), 7.69−7.60 (m, 3H, H-7, H- 6ʹ, H-8), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-9), 7.44−7.40 (m, 2H, H-8, H-7), 7.24−7.08 (m, 5H, H-6, H-2, H-4, H-5, H-6), 5.26 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H, Hc), 4.44 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H, Hb), 3.51 (s, 3H, N-CH3), 2.73-2.67 (m, 1H, Ha), 2.28 (s, 3H, 3′′-CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 143.4 (C-4), 134.9 (C- 6), 133.6 (C-7), 130.1 (C-8), 128.0 (C-4), 127.7 (C-5), 127.6 (C-7), 127.5 (C-3), 127.2 (C-5), 126.3 (C-1), 124.6 (C-9), 122.7 (C2), 121.0 (C-6), 119.8 (C-4a), 114.2 (C-8), 55.7 (C-2), 38.4 (C-3), 28.4 (N-CH3), 20.56 (3′′-CH3); ESI-MS: calcd. for C26H22N2O2S, M=426.53 Da, found: m/z 427.0 [M+H]+.

Hợp chất (6c): 3-(2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1,5-benzothiazepin- 4-yl)-4-hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one

Hiệu suất thu được (78%), tinh thể thu được màu nâu đỏ. Nhiệt độ nóng chảy: 228−229°C, Rf = 0.81 (Dung môi chấm bản mỏng: n-hexane/acetone 5:3). IR (KBr), ν (cm-1): 3450 (νOH), 2895, 2794 (νC−H alkyl), 1630 (νC=O lactam), 1610, 1542, 1482 (νC=C arene); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 14.77 (s, 1H, 4-OH), 8.17-8.11 (m, 1H, H-5), 7.69−7.52 (m, 4H, H-7, H-6ʹ, H-8ʹ, H-9), 7.46−7.41 (m, 2H, H-8, H-7), 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-6), 7.13 (d, 2H, J = 8.5

Hz, H-3, H-5), 6.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz, 2H, H-2, H-6), 5.25 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz Hc), 4.42−4.28 (m, 1H, Hb), 3.52 (s, 3H, N-CH3), 2.87 [s, 6H, N(CH3)2], 2.73−2.63 (m, 1H, Ha); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 149.6 (C-4), 139.9 (C-4), 134.9 (C-6), 133.4 (C-7), 131.2 (C-1), 129.9 (C-8), 127.5 (C-7), 126.2 (C-3, C-5), 125.9 (C-5), 124.5 (C-9), 121.1 (C-6), 114.2 (C-8), 111.9 (C-2, C-6), 56.0 (CH3), 55.9 (C-2), 38.7 (C-3), 28.4 (N-CH3). Hợp chất (6d): 3-(2-(2-Thienyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-hydroxy-1- methyl-quinolin-2(1H)-one

Hiệu suất thu được: (85%), tinh thể thu được màu trắng hình kim. Nhiệt độ nóng chảy: 216−217°C, Rf = 0.81 (dung môi chấm bản mỏng: 5:2). IR (KBr), ν (cm-1): 3450 (νOH), 3059 (νC−H aryl), 1630 (νC=O lactam), 1600, 1548, 1475 (νC=C

arene). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.17 (s, 1H, H-5), 7.70−7.61 (m, 3H, H-7, H-6ʹ, H-8), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, H-9), 7.45−7.40 (m, 3H, H-8, H-7ʹ, H-5), 7.24 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, H-6), 7.05 (s, 1H, H-3), 6.98 (td, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H, H-4), 5.60 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H, Hc), 4.56 (s, 1H, Hb), 3.55 (s, 3H, N-CH3), 2.69−2.63 (m, 1H, Ha); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 148.5 (C-4), 147.1 (C-2), 139.5 (C-9a), 135.5 (C-6), 133.8 (C-7), 130.5 (C-8), 126.4 (C- 5), 126.3 (C-5), 126.0 (C-5a), 125.9 (C-5), 124.7 (C-9), 124.6 (C-3), 123.6 (C-4), 121.2 (C-6), 114.4 (C-8), 90.6 (C-3), 51.4 (C-2), 39.0 (C-3), 28.5 (N-CH3); ESI- MS: calcd. for C23H18N2O2S2, M=418.53 Da, found: m/z 419 [M+H]+.

3.4 Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất benzothiazepine

Để xác định ý nghĩa thực tế của các hợp chất tổng hợp được chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng ung thư biểu mô (KB) và dòng ung thư gan (HepG2) của các hợp chất tổng hợp được tại Phòng Hóa sinh ứng dụng thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Kết quả thu được thể hiện ở Bảng 3.4 và Bảng 3.5 dưới đây:

Hợp chất Ar Nồng độ thử nghiệm (g/mL) IC50 (g/mL) 128 32 8 2 0.5 6a 3-ClC6H4 56 44 35 29 11 80.0±1.5 6b 3-MeC6H4 53 51 50 39 25 8.0±0.05 6c 4-Me2NC6H4 38 36 32 27 3 >128 6d 2-Thienyl - 87 74 70 54 0.47 Ellipticine 0.28±0.02

Bảng 3.5 Hoạt động gây độc tế bào dòng HepG2 với % ức chế và giá trị IC50

Hợp chất. Ar Nồng độ thử nghiệm (g/mL) IC50 (g/mL) 128 32 8 2 0.5 6a 3-ClC6H4 56 49 32 26 15 45.71±0.9 6b 3-MeC6H4 60 50 46 45 30 32.0±0.3 6c 4-Me2NC6H4 67 50 45 42 40 32.0 6d 2-Thienyl - 85 70 64 52 0.48 Ellipticine 0.36±0.03

Như vậy, với các thông số đã nêu ở bảng trên, chúng tôi thấy rằng:

Với hoạt tính độc tế bào biểu mô KB hợp chất 6d có hoạt tính tương đối tốt (IC50 = 0,47 so với chất chuẩn ellipticine IC50 = 0,28 ). Hai hợp chất 6b và 6a có hoạt tính kém hơn so với hợp chát 6d, còn hợp chất 6c không có hoạt tính.

Với hoạt tính độc tế bào ung thư gan HepG2 hợp chất 6d có hoạt tính mạnh nhất và tương đối tốt (IC50 = 0,48 so với chất chuẩn ellipticine IC50 = 0,36), hai hợp chất 6b và 6c có hoạt tính kém hơn và tương đương nhau (IC50 = 32), còn hợp chất

KẾT LUẬN

1. Từ N-metylanilin cho phản ứng với đietylmalonat, điphenylete đã tổng hợp được hợp chất 4-hidroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion và bằng phản ứng đóng vòng4-hidroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion trong grixerol với xúc tác là NaOH đã tổng hợp được 3-acetyl-4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon và dùng làm chất đầu để tổng hợp các xeton α,β-không no.

Bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt đã tổng hợp được 4 xeton α,β- không no chứa khung quinolon.

Chuyển hóa 4 xeton α,β-không no chứa khung quinolon thành 4 hợp chất benzothiazepin mới.

2. Cấu tạo của các hợp chất benzothiazepin đã được xác định nhờ phổ IR,

1H NMR, 13C NMR, MS.

3. Đã tiến hành thử hoạt tính độc tế bào ung thư biểu mô và ung thư gan của 4 hợp chất, thấy rằng hợp chất benzothiazepin có hoạt tính độc tế bào với dòng KB và HepG2 như sau:

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1. N. T. Duong, Study on synthesis and metabolism of some unsaturated α,β- ketones from acetyl derivatives of cumarin and cromon rings, Doctoral thesis, Hanoi University of Scien, VNU Hanoi, 2015.

2. Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Thanh Phong (2009),

Nghiên cứu tổng hợp và cấu tạomột số xeton ,-không no từ (4’-metyl-- pyrono)[5’,6’-g](3-axetyl-2-metylcromon), Tạp chí Hóa học, T47, số 4A, tr.212-216.

3. Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Thanh Phong (2010),

Tổng hợp một số 5-aryl-3-(7-hiđroxi-4-metylcumarin-8-yl)-1-(4- nitrophenyl)pyrazolin, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, T48, số 2A, tr.7-12.

4. Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Minh Thảo và cộng sự (2009), Nghiên cứu tổng

hợp một số xeton ,-không no từ (3’-axetyl-4’-metyl--pyrono)[5’,6’-h](4- metylcumarin), Tạp chí Hóa học, T47, số 4A, tr.238-242.

5. Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Thanh Phong (2010),

Nghiên cứu tổng hợp một số 2-amino-6-aryl-4-(7-hiđroxi-4-metylcumarin-8- yl)pyriđin, Tạp chí Hóa học, T48, số 4B, tr.105-109.

6. Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Thanh Phong (2010),

Tổng hợp một số 5-aryl-3-(7-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)-1-(4- nitrophenyl)pyrazolin, Tạp chí Hóa học, T48, số 4B, tr.110-114.

7. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Đông (2001),Tổng hợp và chuyển hoá các

hợp chất tương tự khancon có chứa vòng inđol .X. Tổng hợp và chuyển hoá một số xeton ,-không no không no có chứa vòng inđol và quinolin.Tạp chí

Hoá học, T. 39, No. 2, tr.50-54.

8. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Tạ Văn Thạo (2005), Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương tự khancon có chứa vòng inđol. XVI. Tổng hợp một số xeton ,-không no đi từ dẫn xuất của quinolon-2. Tạp chí hoá

9. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo (2006), Nghiên cứu tổng hợp một số xeton ,-không

no đi từ dẫn xuất của hiđroquinon và resoxinol. Tạp chí Hóa học, T.44, số 4,

tr.440-444.

10.Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh Tuấn, Tổng hợp và chuyển hóa 3-axetyl-4- hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on (2006), Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà nội -

KHTN và CN, Tập XXII, số 3A-PT, tr.169-173.

11.Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Thuấn, Trần Hoài Nam, Nguyễn Ngọc Thanh (2009), Tổng hợpmột số xeton ,-không no đi từ 3-axetyl-6-metoxi-

4-metylcumarin, Tạp Chí Hóa học, T47, số 4, tr.461-466.

12.Nguyễn Minh Thảo (2001 và 2004), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB

giáo dục-Hà Nội.

13.Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Hải Yến (2017), Tổng

hợp một số hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolone-3’- yl)-1,5-benzothiazepine và 5-aryl-3-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)- quinolone-3’-yl)-1-(4’’-nitrophenyl)-2-pyrazoline, Tạp chí Hoá học, Tập 55

(5E34), tr. 339-344.

14.Dương Ngọc Toàn (2015), Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội.

15.Vũ Quốc Trung, Phạm Văn Hoan Bạch Thị Tâm (2009), phân tích phổ NMR

của một số hợp chất pirazolin, Tạp chí hóa học, T.47, số 2A.

TIẾNG ANH

16.Ahmad R., Mohammad Zia-ul-Haq M., Hameed S., Akhtar H., Duddeck H. (2000), "An Unexpected Synthesis of Novel Oxygen-Bridged 1,5- Benzothiazepine Derivatives and their Reductive Five-Membered-Ring Opening", Monatshefte fur Chemie, 131, pp. 393-400.

17.Balasubramaniyam V., Balasubramaniyam P. P. and Shaikh A.S. (1986), “Reactions of o-aminothiophenol with α,β-unsaturated dicarbonyl systems.

Facile synthesis of Benzothiazines and Benzothiazepines”, Tetrahederon,

42(10), pp. 2731-2738.

18.Basavaraju1, Dileep Kumar A1, Renuka N1, Vagish CB2, Ajay Kumar K1* (2017), "1,4-benzothiazepine Analogues: Synthesis, Characterisation and Antimicrobial Evaluation" Der Pharma Chemica, 9(11):67-70.

19.Curti Christophe, Molecules 2007, Synthesis of α,β-Unsaturated Ketones as Chalcone Analogues via a SRN1 Mechanism. Molecules, 12, 797-804. 20.CH. M. M. Prasada Rao*1, S. A. Rahaman1, Rajendra Prasad Yejella2 (2016)

“Synthesis, characterization and anti bacterial and cytotoxic studies of novel 1,5 benzothiazepines from chalcones of 1-(2,4-difluorophenyl) ethanone precursor”, Asian Journal of Pharmaceutical Analysis and Medicinal Chemistry. 4(4), 175-186.

21.Chen, Y., Zhao, Y., Lu, C., Tzeng, C., Wang, J.P., 2006. Synthesis, cytotoxicity, and antiinflammatory evaluation of 2-(furan-2-yl)-4- (phenoxy)quinoline derivatives. Part 4. Bioorg. Med. Chem. 14, 4373-4378. 22.Dandia A., Singh R., Khaturia S. (2007), "Efficient microwave enhanced solvent-free synthesis of potent antifungal agents: Fluorinated benzothiazepine fused b-lactam derivatives", Journal of Fluorine Chemistry, 128, pp. 524-529.

23.Fresney R. I. Culture of animal Cells, John Wiley & Sons Inc., New York, A

manual of basis techniques, 3rd Edition (1993).

24.Ganesh R. Mhaske1, ShivdasS. Bajod2, DamodharM. Ambhore2 and Sharad N. Shelke1(2014), "Synthesis and Evaluation of Novel 1, 5- Benzothiazepine Derivatives as AntiInflammatory Agents" International Journal of Innovative Research in Science, Engineering and Technology (An ISO 3297: 2007

Certified Organization) Vol. 3, Issue 6.

25. Gao, G.L., Niu, Y.N., Yan, Z.Y., Wang, H.L., Wang, G.W., Shaukat, A., Liang, Y.M., 2010. Unexpected domino reaction via Pdcatalysed sonogashira coupling

of benzimidoyl chlorides with 1,6-enynes and cyclization to synthesize quinoline derivatives. J. Org. Chem. 75, 1305-1308.

26.Geyer H. M., Watzman N., Buckley J. PP. (1970), Effects of a tranquilizer and two antidepressants on learned and unlearned behaviors, J. Pharmacol,

Sci, 59, pp. 964-968.

27.Ghassamipour, S., Sardarian, A.R., 2009. Friedla¨ nder synthesis of poly- substituted quinolines in the presence of dodecylphosphonic acid (DPA) as a highly efficient, recyclable and novel catalyst in aqueous media and solvent- free conditions. Tetrahedron Lett. 50, 514-519.

28.H. M. F. Madkour, “Reactions with 2-Methyl-8-phenyl-benzopiran-4-one and Its Derivatives,” Rev. Roum. Chim., 38, pp. 1117-1125, 1993.

29.Hegedus, A., Hell, Z., Vargadi, T., Potor, A., Gresits, I., 2007. A new, simple synthesis of 1,2-dihydroquinolines via cyclocondensation using zeolite catalyst. Catal. Lett. 117, 99-101.

30.Horn, J., Marsden, S.P., Nelson, A., House, D., Weingarten, G.G.,2008. Convergent, regiospecific synthesis of quinolines from o- aminophenylboronates. Org. Lett. 10, 4117-4120.

31.Inoue H., Konda M., Hashiyama T., Otsuka H., Takahashi K., Gaino M., Date T., Aoe K., Takeda M., Murata S., Narita H., Nagao T. (1991), J. Med.

Chem., 34, pp. 675-678.

32.K. L. Ameta*, Nitu S. Rathore and Biresh Kumar (2012), "Synthesis and in vitro anti-breast cancer activity of some novel 1,5-benzothiazepine derivatives", J. Serb. Chem. Soc. 77 (6) 725-731.

33.Kouznetsov, V.V., 2009. Recent synthetic developments in a powerful imino Diels-Alder reaction (Povarov reaction): application to the synthesis of N- polyheterocycles and related alkaloids. Tetrahedron 65, 2721-2750.

34.Kowsari, E., Mallakmohammadi, M., 2011. Ultrasound promoted synthesis of quinolines using basic ionic liquids in aqueous media as a green procedure.

35.Kugita H., Inoue H., Ikezaki M. (1971), 1,5-Benzothiazepine derivatives,

Japp. Pat. 46016749, Chem. Abstr., 75, p. 63848.

36.Kugita H., Takeo S., Matsushima M. (1972), 1,5-Benzothiazepine derivatives, Japp. Pat. 47008544, Chem. Abstr., 77, p. 5554.

37.Leaqaa A Alrubaie*, Raheem J Muhasin, Mazin N Mousa (2020) Synthesis,

characterization and evaluation of antiinflammatory properties of novel α, β-

unsaturated ketones. Tropical Journal of Pharmaceutical; 19 (1): 147-154.

38.M. Egi, Y. Yamaguchi, N. Fujiwara, and S. Akai, (2008) “Mo-Au Combo

Thăm dò hoạt tính độc tế bào