+Tính chất
Kiểm tra bằng cảm quan: bột màu trắng
+ Hàm lượng nước
Phương pháp Karl-Fischer. Cân khoảng 0,500g chế phẩm Kết quả đạt: 0.4%
+Định tính
Dung dịch thử cho píc có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic Stavudin chuẩn.
+Tro sulfat
Cân khoảng 1,0 g chế phẩm Kết quả: 0.01% đạt tiêu chuẩn
+ Định lượng (Phương pháp sắc ký lỏng cao áp HPLC trên thiết bị HP
1100): 98,1%
* Điều kiện sắc ký:
Thiết bị: Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao
Pha động: Acetonitril - Dung dịch Amoni acetat 0,77g/l (5 : 95).
Cột: C18 (4,6 mm x 25 mm, 5µm)
Detector: 254 nm
Tốc độ dòng: 1,5 ml/ phút
Thể tích tiêm: 20µl
Kết quả thu được cho thấy sản phẩm stavudin tổng hợp đạt yêu cầu theo dược điển.
KẾT LUẬN
Luận văn đã hoàn thành được các mục tiêu và nội dung nghiên cứu: 1. Đã phân tích, xác định cấu trúc và hàm lượng của stavudin bằng phương pháp phổ hiện đại:
- Bằng phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C - NMR, phổ hồng ngoại IR, đã khẳng định cấu trúc của sản phẩm stavudin tổng hợp được.
- Đã sử dụng phương pháp khối phổ (MS) để xác định số khối của stavudin, phổ khối lượng của stavudin cho pic ion giả phân tử tại m/z 225 [M+H]+ (C10H12N2O4).
- Đã phân tích hàm lượng của stavudin bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp và kết quả đo được hàm lượng của stavudin đạt98,1%.
- Phân tích một số chỉ tiêu hóa lý của hợp chất stavudin như độ ẩm, hàm lượng kim loại nặng, UV-VIS, điểm chảy, Rf,
2. Đã phân tích và khẳng định cấu trúc của các sản phẩm trung gian oxetanthymidin và dimesylthymidin bằng phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C –NMR.
3. Luận văn đã tổng hợp được stavudin và các sản phẩm trung gian oxetanthymidin và dimesylthymidin qua ba bước phản ứng, cả 3 bước phản ứng cho hiệu suất cao từ 75%-84%. Hiệu suất chung cho cả quá trình tổng hợp stavudin là 49%.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Perigaud, C.; Gosselin, G.; Imbach, J. L., Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 903– 945.
2. De Clercq, E. J. Med. Chem., 1995, 38, 2491–2517.
3. De Clercq, E., Collect. Czech. Chem. Commun., 1998, 63, 449–479.
4. Furman, P. A.; Fyfe, J. A.; St Clair, M. H.; Weinhold, K.; Rideout, J. L.; Freeman, G. A.; Lehrmann, S. N.; Bolognesi, D. P.; Broder, S., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8333–8337.
5. Mitsuya, H.; Weinhold, K. J.; Furman, P. A.; St Clair, M. H.; Nusinoff- Lehrman, S.; Gallo, R. C.; Bolognesi, D. P.; Barry, D. W.; Broder, S.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 82, 7096–7100. 6. Marumoto, R. et al. Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 128.
7. Hoang, H. ; Chu, C. K., Synth. Commun., 1990, 20, 1039.
8. Izawa, K.; Shiagami, H., Pure &Appl. Chem., 1998, 70, 313-318. 9. Mansuri, M. M. at al., J. Org. Chem.,1989, 54, 4780.
10. Sriram, D. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 1085-1087. 11. Lin, C. et al. Chinese J. Chem.,2004, 22, 225-227.
12. Chen, S.W. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2007, 17, 2091-2095. 13. Shi, J. et. al . Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2159-2162.
14. Haraguchi, K. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3775-3777. 15. Knaggs, M.H. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2057-2078. 16. Siddiqui, A. et al . Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2000, 10, 381-384. 17. Mackman, R. L. et al. J.Org. Chem., 2002, 646, 239-246.
18. a) Taniguchi, M. et al., Tetrahedron, 1974, 34, 1449. b) Takano, S. et al., Heterocycles, 1981, 16, 951. c) Chu, C. K. et al., J. Org. Chem.,1990, 55, 1418.
20. Russell, A.F.; Mofatt, J. G., J. Org. Chem.,1973, 38, 3179.
21. Russell, A.F.; Greenberg, S.; Mofatt, J. G., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 4025.
22. Mansuri, M. M. at al., J. Org. Chem.,1989, 54, 4780.
23. Spector, R. H., et al., Tetrahedron Lettes, 1995, 36, 7957-7960. 24. Spector, R. H., et al., Tetrahedron Lettes, 1998, 39, 729-732. 25. Izawa, K.; Shiagami, H., Pure &Appl. Chem., 1998, 70, 313-318. 26. Chu, C. K., et al., J. Org. Chem.,1989, 54, 2217.
27. Josan, J. S.; Eastwood, F. W., Aust. J. Chem. 1968, 21, 2013. 28. Shiragami, H., et al., J. Org. Chem.,1988, 53, 5170.
29. Barrett, A. G. M.; Barton, D. H. R., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 866
30. Coffen. D. L., at al., J. Org. Chem.,1988, 53, 4780-4786. 31. Horwitz, J. P. , at al., J. Org. Chem.,1967, 28, 417-418. 32. Ewing, D., et al., Tetrahedron Lettes, 2002, 43, 3503-3505.
33.Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hóa học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội.
34.Nguyễn Đình Thành (2011),Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học, NXB Khoa học kỹ thuật,Hà Nội.
35. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội.
PHỤ LỤC 1
PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN, PHỔ KHỐI CỦA HỢP CHÂT DIMESYLTHYMIDIN
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
Phổ 1H-NMR của stavudin O HO N HN O O 2 1 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5'
O HO N HN O O 2 1 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5'
Phổ 13C-NMR của stavudin O HO N HN O O 2 1 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5'
Phổ khối MS của stavudin O HO N HN O O 2 1 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5'
A Doan 1 10 20 2016 Name D4T Description 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500 400 100 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 cm-1 %T 1682.92cm-1 804.43cm-1 1646.83cm-1 426.76cm-1 1071.86cm-1 573.40cm-1 404.03cm-1 847.78cm-1 492.73cm-1 775.89cm-1 655.54cm-1 1 4 6 3 . 7 3 c m- 1 1034.26cm-1 1226.36cm-1 976.81cm-1 908.91cm-1 1257.43cm-1 1335.22cm-1 1399.11cm-1 3037.05cm-1 3170.03cm-1
Phổ hồng ngoại IR của stavudin
O HO N HN O O 2 1 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5'