Sau khi điều chế, HPTR thu được có dạng bột mịn, màu hơi vàng, dễ hút ẩm. Tiến hành xác định hàm ẩm và định lượng FDP có trong các hệ, kết quả được trình bày trong phụ lục 13.
Đánh giá độ tan:
Tiến hành xác định độ tan của các HPTR đã điều chế trong dung dịch PLX 1%, so sánh với độ tan của FDP nguyên liệu và HPTR chỉ chứa PVP K30 ở tỉ lệ tương ứng. Kết quả được trình bày trong bảng 3.14.
Bảng 3.14: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PVP K30 =1:9 FDP:PVP K30 :PLX =1:9:1 FDP:PVP K30 :PLX =1:9:1,5 Độ tan (μg/ml) 241,9 404,7 558,9 851,9 n* 1,0 1,7 2,3 3,5
Nhận xét: khi có mặt PLX trong HPTR, độ tan của FDP trong hệ tăng lên đáng kể so với nguyên liệu và hệ không có PLX. Với sự có mặt của PLX ở tỉ lệ 1:1 với dược chất, độ tan gấp 2,3 lần so với nguyên liệu và ở tỉ lệ 1:1,5 là 3,5 lần, trong khi chỉ là 1,7 lần với HPTR không chứa PLX. Như vậy, có thể thấy rằng, độ tan của FDP phụ thuộc vào lượng PLX có trong HPTR. PLX là một chất diện hoạt không ion hóa, khả năng cải thiện độ tan cho HPTR của chất này là do tăng khả năng thấm ướt cho dược chất, tạo lớp áo thân nước bao quanh dược chất, hạn chế quá trình tái kết tinh dược chất trong dung dịch bão hòa, khi lượng PLX tăng sẽ làm tăng khả năng tan trong nước cho dược chất. Kết quả nhiễu xạ tia X (hình phụ lục 7) và kết quả phân tích DSC (hình phụ lục 12) cũng cho thấy, FDP tồn tại phần lớn ở dạng vô định hình trong HPTR.
Đánh giá độ hòa tan:
Tiến hành xác định độ hòa tan FDP từ các HPTR đã điều chế, so sánh với HHVL và HPTR chỉ chứa PVP K30 tương ứng. Kết quả được trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.8.
Bảng 3.15: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3)
Thời gian (giờ) Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:9:1 Tỉ lệ 1:9:1,5 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR 0,5 0,0 10,9 9,4 35,7 23,2 35,9 1 10,1 32,8 18,8 54,5 27,1 55,1 2 15,7 41,9 19,3 68,6 34,4 66,2 3 23,7 53,5 27,5 82,0 45,0 75,1 4 26,2 58,6 28,1 87,2 45,0 81,8 5 26,7 59,2 29,9 87,2 45,3 82,1
Hình 3.8: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PVP K30, poloxamer
Nhận xét: quá trình hòa tan FDP vào môi trường hòa tan trong 5 giờ đầu có sự
khác biệt đáng kể giữa các mẫu thử có mặt PLX và không có mặt PLX. Sau 5 giờ, tỉ lệ FDP hòa tan ở các mẫu thử HHVL và HPTR không chứa PLX đều thấp hơn các mẫu thử tương ứng có PLX. Như vậy, PLX đã thúc đẩy quá trình hòa tan FDP với vai trò như một chất diện hoạt tăng độ tan. Ta cũng thấy rằng, tỉ lệ FDP hòa tan từ hai HHVL so với hai HPTR chứa PLX tương ứng cũng có sự khác biệt đáng kể. Có thể cho rằng PLX trong HPTR được phân tán được phân tán đồng đều cùng với dược chất dưới tác dụng của quá trình hòa tan cả dược chất và PLX trong dung môi trước khi phối hợp vào chất mang, trong khi ở HHVL, quá trình phân tán này chỉ do sự nghiền trộn thông thường. Khi so sánh hai HPTR với lượng PLX khác nhau, kết quả cho thấy, mặc dù độ tan của hệ chứa PLX ở tỉ lệ 1:1,5 so với dược chất cao hơn hệ còn lại nhưng % FDP hòa tan tại các thời điểm trong 5 giờ đầu lại thấp hơn. Điều này có thể liên quan tới sự thay đổi tỉ lệ giữa hai trạng thái kết tinh của FDP trong HPTR khi thay đổi tỉ lệ PLX. Trong đó, trạng thái kết tinh đòi hỏi nhiều năng lượng hơn trong quá trình hòa tan.
3.3.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 4000 kết hợp với poloxamer
HPTR với chất mang PEG 4000 và PLX sau khi điều chế có dạng bột mịn, màu trắng, dễ dính. Phần trăm FDP so với khối lượng toàn hệ trong hai HPTR được trình bày trong phụ lục 13. 0 20 40 60 80 100 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 % F D P h ò a tan
Thời gian (giờ)
FDP: PVP K30: Poloxamer
Đánh giá độ tan:
Tiến hành xác định độ tan của các HPTR đã điều chế theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2. Kết quả được trình bày trong bảng 3.16.
Bảng 3.16: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 4000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PEG 4000 =1:4 FDP:PEG 4000 :PLX =1:4:1 FDP:PEG 4000 :PLX =1:4:1,5 Độ tan (μg/ml) 241,9 641,9 734,5 837,5 n* 1,0 2,7 3,0 3,5
(n*: mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Nhận xét: độ tan của FDP trong HPTR có mặt PLX với chất mang PEG 4000
tăng đáng kể so với nguyên liệu nhưng không tăng nhiều so với hệ không có mặt PLX. Khi tăng tỉ lệ PLX từ 1:1 lên 1,5:1 so với dược chất thì độ tan của FDP không tăng nhiều. Dựa vào kết quả về độ tan và độ hòa tan của HPTR chỉ chứa FDP và chất mang PEG 4000 cho thấy, có thể FDP phân tán đa số đã ở dạng phân tử trong chất mang, vì vậy, sự có mặt PLX không làm tăng khả năng tan của FDP từ HPTR rõ rệt như với chất mang PVP K30.
Đánh giá độ hòa tan:
Tiến hành xác định độ hòa tan FDP từ các HPTR đã điều chế trong 5 giờ đầu so sánh với HHVL và HPTR chỉ chứa PEG 4000 tương ứng. Kết quả được trình bày trong bảng 3.17 và hình 3.9.
Bảng 3.17: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 4000, poloxamer (n=3)
Thời gian (giờ) Tỉ lệ 1:4 Tỉ lệ 1:4:1 Tỉ lệ 1:4:1,5 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR 0,5 0,0 21,4 15,0 55,9 26,7 73,9 1 0,0 47,6 18,1 76,3 35,9 87,1 2 0,0 56,3 30,5 91,4 48,2 96,8 3 1,4 58,3 37,4 95,0 50,5 98,1 4 1,7 59,7 42,0 96,9 52,9 98,6 5 2,7 61,0 45,8 96,9 56,6 98,6
Hình 3.9: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PEG 4000, poloxamer
Nhận xét: quá trình hòa tan FDP từ các mẫu thử (HHVL, HPTR) có PLX tăng
đáng kể so với các mẫu thử tương ứng không chứa PLX. Đối với các HHVL, lượng FDP giải phóng sau 5 giờ đầu đối với hỗn hợp không có mặt PLX là 2,7%, trong khi lượng này lần lượt là 45,8% và 56,6% khi có mặt PLX ở tỉ lệ 1:1 và 1,5:1 với dược chất. Đối với các HPTR, ở thời điểm cuối cùng khảo sát, lượng FDP giải phóng lần lượt là 61,0%, 96,9% và 98,6% với hệ không có PLX, hệ có PLX ở các tỉ
lệ 1:4:1 và 1:4:1,5. Như vậy, sự có mặt PLX đã thúc đẩy quá trình hòa tan FDP,
giúp FDP hòa tan nhanh và gần như hoàn toàn (đối với các HPTR) vào lượng môi trường hòa tan trong phép thử (tỉ lệ hòa tan > 95%).
3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 kết hợp với poloxamer
HPTR với chất mang PEG 6000 và PLX sau khi điều chế có thể chất tương tự khi sử dụng chất mang PEG 4000. Phần trăm FDP so với khối lượng toàn hệ trong hai HPTR được trình bày trong phụ lục 13.
Đánh giá độ tan:
Tiến hành xác định độ tan của các HPTR đã điều chế trong dung dịch poloxamer 1%, so sánh với độ tan của FDP nguyên liệu và HPTR chỉ chứa PEG 6000 ở tỉ lệ tương ứng. Kết quả được trình bày trong bảng 3.18.
0 20 40 60 80 100 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 % FD P hò a ta n
Thời gian (giờ)
FDP: PEG 4000: Poloxamer
HHVL 1:4 HHVL 1:4:1 HHVL 1:4:1,5
Bảng 3.18: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 6000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin FDP:PEG 6000 =1:9 FDP:PEG 6000 :PLX =1:9:1 FDP:PEG 6000 :PLX =1:9:1,5 Độ tan (μg/ml) 241,9 541,6 753,7 684,4 n* 1,0 2,2 3,1 2,8
(n*: mức tăng độ tan của HPTR so với nguyên liệu)
Nhận xét: độ tan của FDP trong HPTR có mặt PLX với chất mang PEG 6000
tăng đáng kể so với nguyên liệu nhưng không tăng nhiều so với hệ không có mặt PLX. Ta thấy rằng, khi tăng lượng PLX từ 1 lên 1,5 lần (so với dược chất) thì độ tan lại có xu hướng giảm mặc dù không nhiều.
Đánh giá độ hòa tan:
Tiến hành xác định độ hòa tan FDP từ các HPTR đã điều chế trong 5 giờ đầu so sánh với HHVL và HPTR chỉ chứa PEG 6000 tương ứng. Kết quả được trình bày trong bảng 3.19 và hình 3.10.
Bảng 3.19: Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000, poloxamer (n=3)
Thời gian (giờ) Tỉ lệ 1:9 Tỉ lệ 1:9:1 Tỉ lệ 1:9:1,5 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR 0,5 0,0 51,5 0,0 58,8 0,0 62,5 1 0,0 64,3 0,3 62,8 0,5 70,3 2 2,3 67,4 2,8 69,2 3,8 74,8 3 4,3 73,7 3,7 78,5 5,1 81,2 4 4,6 77,3 6,2 87,7 7,6 89,0 5 31,4 85,1 37,4 88,2 40,5 89,5
Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của FDP trong mẫu thử với PEG 6000, poloxamer
Nhận xét: quá trình hòa tan FDP từ các mẫu thử (HHVL, HPTR) có PLX không
có sự khác biệt đáng kể so với các mẫu thử tương ứng không chứa PLX. Đối với các HHVL, lượng FDP giải phóng sau 4 giờ đầu đối với hỗn hợp không có mặt PLX là 4,6%, trong khi lượng này lần lượt là 6,2% và 7,6% khi có mặt PLX ở tỉ lệ 1:1 và 1,5:1 so với dược chất.
Đối với các HPTR, ở thời điểm cuối cùng khảo sát, lượng FDP giải phóng lần lượt là 85,1%, 88,2% và 89,5% với hệ không có PLX, hệ có PLX ở các tỉ lệ 1:4:1 và 1:4:1,5. Như vậy, có thể thấy rằng, sự có mặt của PLX trong HPTR không ảnh hưởng nhiều đến quá trình hòa tan FDP từ hệ như đối với PVP K30. Tuy nhiên, các mẫu thử của HHVL đều có hiện tượng tăng nhanh tốc độ hòa tan sau thời điểm 4 giờ và đều đạt từ 30-40% tại thời điểm 5 giờ trong khi các HPTR lại không có hiện tượng này. Điều này có thể liên quan tới sự khác nhau về mức độ đồng đều của sự phân tán dược chất và chất mang trong HHVL và HPTR. Trong HHVL, chất mang chỉ được nghiền trộn thông thường cùng với dược chất nên mức độ đồng đều trong phân tán cũng như đồng đều với kích thước tiểu phân dược chất hạn chế, do đó, ở các thời điểm đầu, chủ yếu là sự hòa tan chất mang là polyme thân nước hơn là
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 % F D P h ò a tan
Thời gian (giờ)
FDP: PEG 6000: Poloxamer
HHVL 1:9 HHVL 1:9:1 HHVL 1:9:1.5
dược chất sơ nước. Còn đối với HPTR, mức độ đồng đều này tăng cao do có trạng thái cả dược chất và chất mang (và chất diện hoạt) đồng tan trong dung môi.
3.4. Bàn luận chung
3.4.1. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme thân
nước:
HPTR của felodipin với chất mang là các polyme thân nước được điều chế bằng phương pháp dung môi với mục tiêu cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất. Khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất của HPTR điều chế theo phương pháp này phụ thuộc vào các yếu tố: loại polyme được sử dụng làm chất mang, tỷ lệ polyme sử dụng trong HPTR, phương pháp làm bay hơi dung môi. Trong khóa luận tốt nghiệp này, chúng tôi khảo sát hai thông số liên quan đến polyme gồm loại và tỉ lệ polyme được sử dụng làm chất mang:
Nghiên cứu về loại polyme được sử dụng làm chất mang: tiến hành nghiên cứu
với PVP K30, HPMC E5 LV, PEG 4000, PEG 6000
- Những thuận lợi và khó khăn trong điều chế HPTR: các polyme sử dụng trong
nghiên cứu đều dễ tan trong dung môi sử dụng là ethanol tuyệt đối. Do đó, lượng dung môi cần sử dụng không nhiều, dung môi này dễ bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường trong quá trình bay hơi và lượng dung môi tồn dư trong HPTR sau khi bay hơi hầu như không độc. Với các chất mang là PVP K30, PEG 4000, PEG 6000, HPTR có ưu điểm về tính thuận lợi khi điều chế, dễ loại dung môi ngay cả khi tỉ lệ chất mang lớn, thể chất HPTR tạo thành dễ nghiền thành dạng bột mịn, có thể kiểm soát các yếu tố về kích thước tiểu phân, độ trơn chảy, khả năng chịu nén để ứng dụng vào viên nén GPKD. Còn với chất mang là HPMC E5 LV, quá trình loại bỏ dung môi gặp khó khăn khi độ nhớt của dung dịch tăng cao, HPTR tạo thành dạng màng cứng, khó nghiền mịn và kiểm soát phân bố kích thước tiểu phân của HPTR.
- Về khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất: cả ba loại polyme thân
nước đã được sử dụng làm chất mang trong HPTR đều giúp cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất trong hệ ở mức độ khác nhau. Trong đó, độ tan tăng thấp nhất là 1,1 lần đối với HPTR với PVP K30 ở tỉ lệ 1:9, cao nhất đối với HPTR ở tỉ lệ
1:14 với chất mang HPMC E5 LV. Khả năng cải thiện độ hòa tan cho dược chất của các polyme khác nhau cũng có sự khác nhau. Với chất mang là PEG, quá trình hòa tan dược chất được đẩy nhanh ngay tại các thời điểm đầu, đặc biệt là với PEG 6000. Trong khi với chất mang HPMC E5 LV, quá trình này lại chậm hơn rất nhiều do chất mang tạo thành lớp gel bao quanh dược chất, cản trở quá trình hòa tan. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất trong các HPTR có thể do sự tăng khả năng thấm ướt dược chất của các chất mang, sự hòa tan chất mang thân nước kéo theo sự hòa tan dược chất, giảm kích thước tiểu phân dược chất hay thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Điều này có thể thấy trên kết quả phổ nhiễu xạ tia X (hình phụ lục 6) và kết quả DSC (hình phụ lục 11) của HPTR giữa FDP với chất mang PVP K30 ở tỉ lệ 1:9, thể hiện bằng sự biến mất của các đỉnh nhiễu xạ hẹp và nhọn quan sát thấy trên phổ nhiễu xạ của nguyên liệu FDP và HHVL tương ứng hay đỉnh nội nhiệt ở 146,35°C của FDP. Như vậy, trong HPTR của FDP với chất mang PVP K30 ở tỉ lệ này, dược chất đã được phân tán trong hệ ở trạng thái vô định hình, dễ dàng hòa tan trong môi trường hòa tan hơn trạng thái tinh thể do không cần năng lượng để phá vỡ cấu trúc mạng tinh thể.
Nghiên cứu về tỉ lệ polyme được sử dụng làm chất mang:
- Những thuận lợi và khó khăn trong điều chế HPTR: khi thay đổi tỉ lệ polyme trong
HPTR, thể chất của các HPTR thu được hầu như không có sự khác biệt. Tuy vậy, khi tỉ lệ chất mang quá lớn, quá trình bay hơi dung môi xảy ra chậm hơn do sự tăng độ nhớt của các dung dịch chứa polyme và dược chất. Mặt khác, khả năng ứng dụng HPTR vào dạng bào chế viên nén GPKD sẽ hạn chế nếu sử dụng nhiều chất mang do sự tăng lên của khối lượng viên.
- Về khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất: nói chung, với cùng
một loại polyme, tỷ lệ phối hợp trong HPTR của polyme có ảnh hưởng đến khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất của hệ. Khi thay đổi tỉ lệ PVP K30 trong các HPTR khác nhau như đã trình bày, chúng tôi thấy rằng khi tăng lượng polyme thì độ tan và độ hòa tan của dược chất đều tăng lên. Trên phổ nhiễu xạ tia X (hình phụ lục 8) và kết quả DSC của PVP K30 và HPTR FDP: PVP K30
(hình phụ lục 11), ta có thể thấy chất mang này tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình cả trong hai mẫu trên, như vậy, có thể cho rằng, sự tăng lên của lượng chất mang tan trong nước kéo theo quá trình hòa tan dược chất cũng được tăng lên. Trong khi với HPMC E5 LV, khi tăng tỉ lệ chất mang này thì độ tan của hệ tăng lên nhưng quá trình hòa tan lại diễn ra chậm hơn do sự tạo thành lớp gel cản trở quá trình hòa tan