IV. Triệu chứng ngộ độc cấp:
2.1.1.Nguồn gốc: có nhiều loài bình vôi thuộc chi Stephania họ Tiết dê
(Menispermaceae). Cây bình vôi còn gọi là cây củ một, củ mối tròn, củ gà ấp, dây mối trơn…. Chi Stephania có 45 loài, một số loài được công bố có ở Việt Nam như
Stephania rotunda Lour, S. pierrei Diels, S.brachchyandra Diels, S.cambodiânn Gagnep, S. cepharamtha hay S, dielsiara Y.C.Wu
Rotundin là alcaloide chính được chiết xuất từ củ bình vôi thuộc chi Stephania họ Tiết dê. Các loại bình vôi có đặc điểm chung là lọai dây leo, thân nhẵn màu xanh, gốc hoá gỗ, sống lâu năm. Rễ phình to thành củ rất đa dạng, củ có thể nặng đến 40 kg, vỏ ngoài xù xì. màu nâu hoặc đen, hình dáng thay đổi tuz theo nơi củ phát triển. lá mọc so le, cuống lá dài, dính vào phiến lá khoảng 1/3, phiến lá hình tim hoặc gần như tròn, mép lá nguyên hoặc hơi lượn sóng, hai mặt nhẵn, gân lá xuất phát từ chỗ dính của cuống lá, nổi rõ ở mặt dưới lá. Cụm hoa hình xim tán mọc ở kẽ lá hoặc ở những cành già đã rụng lá; hoa đực và hoa cái khác gốc; hoa đực có 6 lá dài xếp thành hai vòng, 3 cánh hoa màu vàng cam. Bộ nhị hàn liền thành một cục với 6 bao phấn màu vàng nhạt xếp thành vòng tròn. Khi hoa nở các bao phấn mở nắp ngang quay ra xung quanh. Hạt phấn nhỏ màu vàng, hoa cái có một lá dài, hai cánh hoa bầu hình trứng. Quả hạch hình cầu hơi dẹt, khi chín có màu đỏ hoặc da cam, hạt cứng hình móng ngựa, hình trứng hoặc hình gần tròn tuz theo loài. Mùa hoa vào tháng 2 đến tháng 6, mùa quả vào tháng 7 đến tháng 10.
Bộ phận dùng là củ có alcaloide chính là L- tetrahydropalmatin (0,2-0,355%). Hàm lượng alcaloide toàn phần cũng như Levo- tetrahydropalmatin thay đổi tuz theo từng loài và từng vùng thu hái. Hàm lượng L- tetrahydropalmatin đạt tới 3,55% ở loài S. brahyandra thu ở Hoàng Liên Sơn; 1,31% ở loài S sinica Diels (thu ở Hà Nam Ninh); 1,30% ở loài S Kwangsiensis thu ở Quảng Ninh; 0,72% ở loài S. hainanensis thu ở Thanh Hoá; 0,62% ở loài S.cambodiana Gagnep (thu ở Lâm Đồng); 0,29% ở loài S.cepharantha thu ở Hà Sơn Bình; 0,21% ở loài S. peirrel Diels thu ở Tây Nguyên.
Chiết xuất rotundin: chiết xuất thô từ củ tươi: sát nhỏ củ bình vôi đã gọt vỏ hoặc giã nhỏ, gói vào gạc rồi đêm ép lấy nước, thêm nước vào bã cho xâm xấp rồi lại ép. Làm như vậy 3 đến 4 lần cho đến khi nước ép hết vị đắng hoặc không cho tủa với thuốc thử Mayer thì thôi. Tập trung nước ép lại, nếu còn bã thì lọc qua bông cho trong. Dùng nước vôi trong để kiềm hoá đến pH 9-10, routndin thô sẽ tủa xuống, gạn bỏ nước trong ở trên. lọc lấy tủa, rửa lại tủa bằng nước máy. Lấy tủa đem hong gió rồi sấy nhẹ đến thật khô.
Tinh chế: chiết rotundin thô bằng cồn 900 trong bình Zaixenkohay Soclet trong khoảng 2 giờ (cho đén hết phản ứng alkaloid). Acid hoá dịch chiết bằng HCl đặc tứi pH = 4, để nguội hoặc cho vào tủ lạnh, rotundin hyđrochlorid tủa xuống, kết tinh lại 1-2 lần. Lọc lấy tinh thể, rửa bằng 1-2 ml ete. Sấy nhẹ cho khô. Phương pháp này hiện nay thường được dùng.
Trong công nghiệp ngừơi ta có thể chiết rotundin thô nhiều lần với dầu hoả nóng bằng cách ngâm túi vải chứa bột rotundin thô vào dâu hoả nóng, đựng trong bình có 2 vỏ. Dầu hoả được đun nóng bằng hơi nước nóng chạy trong 2 lần vỏ bình. Sau đó tháo dầu hoả nóng vào một bình khác rồi cho dung dịch acid loãng vào để tạo muối alcaloid, sao cho kết tinh lại được rotundin tinh khiết. 2.1.2. Dược
động học
- Hấp thu: hấp thu tốt 30 phút qua đường uống ở chuột., ít hơn 10% của liều 60 mg/kg có thể được tìm thấy ở đường tiêu hóa. (Chang & But, 1986).
- Vị trí phân bố Mô/Dịch.
+Thâm nhập vào hàng rào máu - não trong vòng vài phút, đạt đỉnh trong vòng 30 phút, thấp hơn huyết thanh trong vòng 2 giờ (Chang & But, 1986).
+ Chuột khi tiêm dưới da liều 150 mg/kg, l- tetrahydropalmatine phân bố đầu tiên cao nhất trong mỡ, phổi, gan, thận. Thuốc có ái tính với mỡ, và phân bố từ các cơ quan đến các mô mỡ (Chang & But, 1986).
- Chuyển hóa
Chuyển hóa của thuốc khác nhau tùy thuộc loài. Thỏ chuyển hóa kéo dài hơn, chuột thì ngắn hơn. Chuyển hóa ở người chưa được biết rõ (Chang & But, 1986). - Thải trừ
Tetrahydropalmatin được bài tiết đầu tiên dưới dạng không thay đổi qua thận ở một vài loài và được chuyển hóa ở một số loài khác (Chang & But, 1986).
Chứng giữ nguyên tư thế gia tăng khi phối hợp scopolamine và giảm khi phối hợp với physostigmine.
2.1.3.Công dụng và liều dùng
Bình vôi đã được dùng từ lâu. Theo kinh nghiệm của nhân dân ta dùng bình vôi thái lát, phơi khô chữa mất ngủ, ho hen, sốt, lỵ, đau bụng. Ngày uống 3-6 gam dạng thuốc sắc. Có thể tán bột, ngâm rượu 400 với tỷ lệ 1 phần bột, 5 phần rượu. Uống 5-15 ml rượu/ngày, có thể thêm đường cho dễ uống.
Bình vôi chủ yếu được dùng làm nguyên liệu chiết xuất lấy L- tetrahydropalmatin. L- tetrahydropalmatin (rotundin) được dùng làm thuốc trấn kinh, an thần dùng trong các trường hợp mất ngủ, trạng thái căng thẳng thần kinh, một số trường hợp rối loạn tâm thần. Liều dùng: 0,05-0,1g dưới dạng viên
L- tetrahydropalmatin hydroclorid hoặc sulfat, mỗi viên 0,05g. Hiện nay phổ biến là dạng Rotunda viên 30mg, Roxen 30mg, Stilux 60mg. Ngoài ra còn có dạng Rotundin sulfat ống 2 ml(60mg), làm thuốc giảm đau, an thần, gây ngủ trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, đau dây thần kinh, mất ngủ lo âu, căng thẳng thần kinh, hen phế quản. Liều dùng: 60-120 mg có thể dùng đến 480mg/ngày dùng làm thuốc giảm đau.(16 v Rotunda, 8 v stilux) Liều gây ngủ: 30-90mg trước khi đi ngủ. Thuốc tiêm mỗi lần 1 ống 2ml: 1-2 lần/ngày [2].
ở nước ta rotundin được dùng dưới dạng viên và dạng ống. ở Trung Quốc còn có viên Jin Bu Huân trong đó có chứa L- tetrahydropalmatin đơn thuần được sử dụng để giảm đau. Ngoài tác dụng giảm đau nó còn có tác dụng gây ngủ (Horowitz et al, 1993; Lai & Chan, 1999). Viên Jin Bu Huan còn được dùng trong điều trị chứng mất ngủ do đau, loét, đau dạ dày, đau dây thần kinh, đau do cơn co tử cung sau sinh, mất ngủ do căng thẳng thần kinh, ho do co thắt (FDA, 1993).
ở Mỹ, việc dùng các sản phẩm có nguồn gốc thảo dược để giảm đau ngày càng được sử dụng rộng rãi [3].
Các sản phẩm trên không được coi là thuốc do vậy không phải chịu những test chuẩn cao đánh giá độ an toàn và hiệu quả. Viên Jin Bu Huân được bán dưới dạng bổ sung chế độ dinh dưỡng tại các quầy thực phẩm. tuy vậy trên nhãn mác lại ghi
là sản phẩm này dùng để điều trị, dự phòng, làm giảm và chữa khỏi bệnh làm cho người ta nghĩ phải quản lí sản phẩm này như là một loại thuốc (theo R.S. Horowitz thuộc trung tâm chống độc Rocky Mounain).
L- tetrahydropalmatin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghịêm. Với liều cao có tác dụng chống co giật do corasol, strychnin và sốc điện gây nên.
Cơ chế tác dụng của thuốc: hoạt động như một thuốc đối kháng receptor dopamine. Đối với dạng levo, Tác dụng tiền synap mạnh hơn hậu synap. Dạng dextro làm ức chế hoạt động dopamin trung ương (deSmet et al, 1989). Hiệu quả, d-THP là yếu tố làm giảm sút dopamin trong khi l-THP là chất đối kháng dopamine não (Xu et al, 1987).
Tetrahydropalmatin có ái lực với cả dopamin 1 và dopamin 2 receptors (Jin, 1987). Tetrahydropalmatin cũng như các loại khác trong nhóm đề kháng với naloxone (Jin, 1987).
2.1.4.Hợp chất liên quan
L- tetrahydropalmatin hydrochloride
Berberine, 2,3,9,10-tetramethoxy-, hydrochloride Caseanine
Gindarine (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Công thức phân tử: C21-H25-N-04.HCl Rotundine
D- tetrahydropalmatin hydrochloride
Berberine, 2,3,9,10-tetramethoxy-, hydrochloride (+) Công thức phân tử: C21-H25-N-04.HCl
Tetrahydroberberins a. (-) Corydalmine (l-CDL) b. (+/-) Corypalmine c. (-) Scoulerine d. (-) Stepholidine ((-) SPD, l-SPD) e. (+/-) Tetrohydroberberine (THB) f. (-) Tetrahydropalmatine ((-)THP) Dạng có sẵn Nguồn gốc:
+ CORYDALIS AMBIGUA: Dạng chùm được tìm thấy đầu tiên ở rễ cây Corydalis ambigua (deSmet et al, 1989), Được Y học cổ truyền Trung Quốc sử dụng trong gây mê (Jin, 1987).
+ CORYDALIS PLATYCARPA: Được biết có chứa ít nhất 7 loại d-corybulbine, cheilanthifoline, l-capaurine, sanguinarine, và protopine (Tani et al, 1970). + CORYDALIS TUBER (YUANHU OR YANHUSUO): Corydalis tuber từ Corydalis turtschaninovii Bess fyanhusuo chứa khoảng 20 loại alkaloids khác nhau, bao gồm dl-tetrahydropalmatine (Yu & Keli, 1987).
+ STEPHANIA ROTUNDA: Dạng tương tự của tetrahydropalmatine được chiết xuất từ họ Stephania. ống rễ của Stephania rotunda có chứa l-tetrahydropalmatine, stepharine, and stepharotine (Tomita et al, 1966).
+ HERBAL PRODUCTS: Viên Jin Bu Huan Anodyne có chứa xấp xĩ 28.8 mg of THP, thậm chí tại Trung Quốc sản phẩm này còn được dán nhãn như Polygala (không chứa THP) (deSmet et al, 1989; RMPDC, 1993; Horowitz et al, 1993).
Các dạng thuốc hiện có ở Việt Nam
Dạng viên nén gồm 3 loại biệt dược:
Rotunda viên nén 30 mg của xí nghiệp dược phẩm trung ương. Roxen viên nén 30 mg của xí nghiệp dược phẩm Hà Nội.
Stilux 60 mg của Traphaco.
Rotundin viên nén 30 mg của xí nghiệp dược phẩm 120
Có tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau. Chỉ định và liều dùng: mất ngủ, lo âu. người lớn 2-3 lần/ngày mỗi lần 1 viên. trẻ em từ 13 tháng trở lên 2mg/kg/ngày chia 2-3 lần.Để điều trị giảm đau như nhức đầu, tăng huyết áp thì dùng gấp đôi liều trên [8]. Ngoài tác dụng giảm đau và gây ngủ rotundin còn có tác dụng điều hoà nhịp tim, hạ huyết áp, giãn cơ trơn do đó làm giảm các cơn đau do co thắt đường tiêu hoá và tử cung.
Dạng ống tiêm của xí nghiệp dược phẩm trung ương 1. hộp 10 ống 2 ml có chứa 60 mg rotundin sulphat. Tác dụng rotundin sulphat là muối sulphat của rotundin, alcaloide chủ yếu chiết xuất từ củ của một số loài bình vôi (Stephania và Lour…) có một số tác dụng sau: an thần, gây ngủ, hạ huyết áp(do HA), điều hoà tim(ECG), giãn cơ trơn (chướng bụng)do đố giảm các cơn đau.
Chỉ định: Mất ngủ do các nguyên nhân. Có thể dùng hỗ trợ giấc ngủ trong các trường hợp ngủ không sâu hoặc ngủ không đủ giấc.
Giảm đau trong một số trường hợp như đau dây thần kinh, đau co thắt đường tiêu hoá, co giật.
Liều dùng: Mất ngủ: tiêm bắp 1,2mg/kg thể trọng/lần trước khi ngủ 15 đến 20 phút.
Giảm đau: người lớn: tiêm bắp 1,2 mg/kg thể trọng/lần, 1-2 lần/ngày. Trẻ em trên 12 tuổi, tiêm bắp 1,2 mg/kg thể trọng/lần/ngày.
Tác dụng phụ: chưa tìm thấy tác dụng phụ 2.2. Triệu chứng lâm sàng
2.2.1.Tim mạch
Nhịp tim chậm, hạ huyết áp, suy hô hấp đã được báo cáo khi quá liều ở trẻ em, ngủ lịm và mất phương hướng xảy ra ở người lớn khi quá liều. Đáp ứng với điều trị Atropin trong 30 giây(Feldhaus et al, 1993).
Nhịp chậm có thể do ức chế kênh calcium phụ thuộc điện thế và norepinephrine làm giải phóng dự trữ calci nội bào (Zhao et al, 1988).
THP cũng có tác dụng chống lại rối loạn nhịp tim nhanh gây ra do tác dụng của các thuốc: ouabain, calcium chloride-ACh, picrotoxin, điện. (Wang & Li, 19
antiarrhythmic 7).
Cần theo dõi chức năng tim mạch liên tục, theo dỏi tình trạng suy hô hấp và hạ oxy máu.
2.2.2. Hô hấp: suy hô hấp có thể dẫn tới ngừng thở
2.2.3.Thần kinh
Có tác dụng ức chế thần kinh trung ương:
Tác dụng gây ngủ được thấy ở hầu hết các nghiên cứu trên động vật (Chang & But, 1986), và ở người Thuốc có tác dụng an thần kinh hoặc gây ngủ, quá liều có thể dẫn tới hôn mê (deSmet et al, 1989). (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Trong một trường hợp quá liều ở trẻ em, các biểu hiện ức chế thần kinh trung ương, mềm nhẽo, ngủ lịm và hôn mê được ghi nhận. Tác dụng kéo dài chưa tới 12 giờ (RMPDC, 1993).
Tác dụng lên giấc ngủ:
Báo cáo ca lâm sàng: Trạng thái ngủ lơ mơ và mất phương hướng đã được báo cáo ở một bệnh nhân 28 tuổi uống 75 viên thuốc ngủ Rohypson chứa THP (khoảng 25 mg/viên) và zopiclone (thuốc ngủ non-benzodiazepine; số lượng không được báo cáo). Tác dụng kéo dài không được báo cáo (Lai & Chan, 1999).
Nôn: nôn được mô tả ở bệnh nhân viêm gan do dùng thảo dược Jin Bu Huan lâu ngày (Woolf et al, 1994).
Trên gan:viêm gan ở 1 người trưởng thành có liên quan với sử dụng thảo dược Trung Quốc Jin Bu Huan, dùng với liều khuyến cáo trên bao bì (Horowitz et al, 1994). Bảy trường hợp khác viêm gan có liên quan với sử dụng lâu dài Jin Bu Huan đã được báo cáo (Woolf et al, 1994). Viêm gan mạn tính đã được xác định ở một bệnh nhân nam 49 tuổi sau vài tháng sử dụng Jin Bu Huan. Xét nghiệm chức năng gan về bình thường sau ngừng thuốc (Picciotto et al, 1998).
2.2.5.Nội tiết
Rối loạn nội tiết: Tetrahydropalmatine kích thích tuyến yên giải phóng ACTH (Bensky & Gamble, 1986).
2.2.6.Trên sinh sản
Đến thời điểm này, chưa có bằng chứng cho thấy tác dụng phụ trong thời kz mang thai và cho con bú.
2.2.7. Khả năng sinh quái thai: còn thiếu thông tin 2.2.8.Khả năng gây ung thư
Đến thời điểm này chưa có bằng chứng đánh giá nguy cơ gây ung thư của thuốc. 2.2.9. Nghiên cứu tác dụng của tetrahydropalmatin trên thực nghiệm
Tác dụng trên giấc ngủ: tác dụng lâm sàng trên thực nghiệm ở mèo
Tiêm trong phúc mạc với liều 30 - 80 mg/kg l-tetrahydropalmatine gây ra những sóng ngủ chậm và sâu, ngủ nghịch thường (paradoxical sleep), and pontogeniculo- occipital discharges. Khi tiêm với liều 80 mg/kg thấy có tác dụng kích thích kéo dài 12 đến 30 giờ (Ding, 1987).
Chó -Sau tiêm dưới da (liều không cố định), chó ngủ sau 5 - 20 phút. Thời gian kéo dài khoảng 80 phút (Bensky & Gamble, 1986).