Như đã đề cập, các sản phẩm phân tách của bổ thể C3a, C4a và C5a, được gọi là các độc tố phản vệ, gắn vào các thụ thể trên các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm trong máu gây thoát hạt và giải phóng ra histamin cùng các chất trung gian hoá học có hoạt động ược lý khác. Các chất trung gian hoá học này gây co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch. C3a, C5a và C5b67 tác động cùng với nhau gây kết dính các tế bào mono và bạch cầu trung tính vào các tế bào nội mô mạch máu, thoát ra khỏi mạch máu qua khe giữa các tế bào nội mô của mao mạch và di chuyển về phía có diễn ra hiện tượng hoạt hoá bổ thể trong mô. C5a là có tác dụng mạnh nhất trong các quá trình này, chỉ cần một lượng ở mức picomolar là đã có tác ụng. Vì thế sự hoạt hoá của hệ thống bổ thể sẽ dẫn đến sự tích tụ của các dịch có mang theo các kháng thể và các tế bào làm nhiệm vụ thực bào đến vị trí có kháng nguyên xâm nhập.
Bảng 15.5. Hoạt tính sinh học của các sản phẩm phân tách của bổ thể góp phần tạo nên một đáp ứng viêm hiệu quả
Sản phẩm Hoạt tính sinh học C3a C3b C3c C4a
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch; gây thoát hạt các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm đồng thời giải phóng histamin; gây thoát hạt các bạch cầu ái toan; gây ngưng tập tiểu cầu.
C5a Bb
quả là thúc đẩy quá trình thực bào.
Giải phóng các bạch cầu trung tính từ tuỷ xương ẫn đến tăng số lượng bạch cầu.
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch.
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch; gây thoát hạt các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm đồng thời giải phóng histamin; gây thoát hạt các bạch cầu ái toan; gây ngưng tập tiểu cầu; hoá hướng động đối với các bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu trung tính và các tế bào mono; giải phóng các enzyme thuỷ phân của bạch cầu trung tính.
ức chế di tản và làm tăng số lượng các tế bào mono và đại thực bào
Opsonin hoá kháng nguyên
C3b là yếu tố gây opsonin hoá chủ yếu của hệ thống bổ thể. Quá trình khuếch đại diễn ra trong khi hoạt hoá C3 sẽ dẫn đến sự bao phủ của C3b lên các phức hợp miễn dịch và các hạt kháng nguyên. Các tế bào làm nhiệm vụ thực bào có các thụ thể dành cho bổ thể (CR1, CR3 và CR4) gắn với C3b, C4b hoặc các sản phẩm phân rã của chúng (xem bảng 15.4). Khi một kháng nguyên đã bị bao phủ bởi C3b trong qua trình hoạt hoá bổ thể theo bất kz con đường nào thì các kháng nguyên đã bị bao phủ đó sẽ gắn vào các tế bào mang thụ thể CR1. Nếu tế bào là một tế bào làm nhiệm vụ thực bào (ví dụ như bạch cầu trung tính, tế bào mono hoặc đại thực bào) thì hiện tượng thực bào sẽ được tăng lên (hình 15.11).
Sự hoạt hoá của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào bởi các tác nhân khác nhau trong đó có độc tố gây phản vệ C5a có tác dụng làm tăng số lượng thụ thể CR1 từ 5.000 trên các tế bào làm nhiệm vụ thực bào ở giai đoạn nghỉ ngơi lên đến 50.000 trên các tế bào hoạt hoá, thúc đẩy mạnh mẽ quá trình thực bào các kháng nguyên đã bị phủ C3b. Khi một kháng nguyên phủ C3b đã gắn vào CR1 thì một số C3b sẽ bị thoái hoá thành C3bi và C3f. Ðiều này cho phép kháng nguyên gắn vào CR3, thụ thể này có tác dụng khởi động quá trình thực bào hiệu quả hơn là CR1.
Trung hoà virus
Hệ thống bổ thể đóng một vai trò quan trọng trong đề kháng của túc chủ bằng cách trung hoà hoạt tính của virus. Một số virus như các virus retro, virus
Epstein-Barr, virus gây bệnh Newcastle và các virus rubella có thể hoạt hoá con đường không cổ điển và ngay cả con đường cổ điển mà không cần sự có mặt của kháng thể. Ðối với hầu hết các virus thì sự gắn của kháng thể trong huyết thanh vào các tiểu đơn vị lặp lại của các protein cấu trúc của virus tạo ra các
phức hợp miễn dịch đặc biệt rất thích hợp cho sự hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển.
Hệ thống bổ thể tham gia vào việc trung hoà virus theo một số cơ chế (bảng 15.6). Một vài mức độ trung hoà đạt được thông qua sự hình thành của các ngưng tập virus lớn, thường thì các ngưng tập này làm giảm số lượng tuyệt đối các hạt virus nhiễm vào. Mặc dù kháng thể có vai trò trong việc hình thành của các ngưng tập virus, các nghiên cứu in vitro cho thấy thành phần C3b thúc đẩy sự hình thành của các ngưng tập virus ngay khi có 2 phân tử kháng thể trên một virion. Ví dụ các virus polyo phủ kháng thể bị trung hoà khi cho thêm huyết thanh có C3b hoạt hoá. Sự kết hợp của kháng thể và/hoặc bổ thể vào bề mặt của virus tạo nên một lớp áo choàng dầy có bản chất là protein mà ta có thể quan sát thấy được ưới kính hiển vi điện tử (hình 15.12).
Lớp áo choàng này trung hoà khả năng nhiễm virus bằng cách ngăn cản sự gắn của virus vào các tế bào túc chủ nhậy cảm. Sự lắng đọng của kháng thể và bổ thể trên các hạt virus cũng đẩy nhanh quá trình gắn của các hạt virus vào các thụ thể dành cho Fc hoặc thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1). Trong trường hợp các tế bào làm nhiệm vụ thực bào thì sau quá trình gắn như vậy sẽ là quá trình thực bào và sự phá huỷ các hạt virus bị nuốt vào ở trong tế bào. Cuối cùng thì bổ thể phát huy tác dụng làm tan hầu hết các virus, còn nếu không (trong trường hợp các virus có vỏ bọc) thì sẽ dẫn đến phá vỡ lớp vỏ của virus và tan rã nucleocapsid.
Làm tan các phức hợp miễn dịch
Vai trò của hệ thống bổ thể trong việc dọn sạch các phức hợp miễn dịch có thể thấy ở các bệnh nhân bị bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - viết tắt là SLE). Các bệnh nhân này có lượng phức hợp miễn dịch rất lớn và bệnh nhân phải chịu đựng những tổn thương mô o tan tế bào bởi bổ thể và quá mẫn type I và type II ( quá mẫn). Mặc dù bổ thể có vai trò rõ rệt trong sự phát triển của tổn thương mô ở bệnh nhân bị bệnh SLE, nhưng thật ngược đời là các bệnh nhân bị thiếu hụt các thành phần C1, C2, C4 và CR1 cũng ẫn đến bị SLE; thực tế thì 90% số người bị thiếu hụt hoàn toàn C4 bị SLE. Người ta cho rằng suy giảm bổ thể ảnh hưởng đến việc làm tan và thanh lọc các phức hợp miễn dịch một cách thoả đáng kết quả là các phức hợp này tồn tại dai dẳng và hậu quả là tổn thương mô có tính chất hệ thống ở những người được coi là có suy giảm bổ thể.
Người ta cho rằng sự che phủ các phức hợp miễn dịch hoà tan bởi C3b thúc đẩy sự kết hợp của chúng vào các thụ thể CR1 trên các tế bào hồng cầu. Mặc dù tế bào hồng cầu có số lượng thụ thể thấp (chỉ khoảng 5´102/tế bào), thấp hơn so với ở bạch cầu hạt (5´104/tế bào), nhưng số lượng hồng cầu lại nhiều gấp một nghìn lần số lượng bạch cầu vì thế hồng cầu mang tới 90% số thụ thể CR1 trong máu. Vì lẽ đó hồng cầu đóng vai trò quan trọng trong việc gắn của các phức hợp miễn dịch đã phủ C3b và vận chuyển các phức hợp này tới gan và lách là những nơi mà các phức hợp miễn dịch bị tách ra khỏi hồng cầu và bị thực bào. Ở các bệnh nhân SLE, do thiếu hụt C1, C2 và C4 mỗi cái đều góp phần làm giảm lượng C3b trên các phức hợp miễn dịch và vì thế ức chế sự thanh lọc của chúng. Số lượng thụ thể CR1 được bộc lộ trên các tế bào hồng cầu của bệnh nhân bị SLE thấp cũng có thể ảnh hưởng đến sự kết hợp và thanh lọc các phức hợp miễn dịch một cách thoả đáng.
Thiếu hụt bổ thể
Các trường hợp thiếu hụt từng thành phần bổ thể một do nguyên nhân di truyền đều đã được mô tả trừ yếu tố B (bảng 15.7). Thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần của giai đoạn sớm của con đường cổ điển (C1q, C1r, C1s, C4 và C2) đều có biểu hiện lâm sàng giống nhau mà ta có thể nhận thấy được đó là tăng đáng kể các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch như SLE, viêm cầu thận và viêm mạch. Các trường hợp thiếu hụt bổ thể này cho thấy rõ tầm quan trọng của các tương tác của bổ thể trong giai đoạn sớm để tạo ra C3b, một thành phần vô cùng quan trọng trong việc làm tan và thanh lọc các phức hợp miễn dịch.
Ngoài các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch, các bệnh nhân bị nhiễm tái phát các vi khuẩn sinh mủ như các liên cầu khuẩn (Streptococcus) và tụ cầu khuẩn (Staphylococcus). Ðây là các vi khuẩn gram ương vì thế chúng kháng lại tác dụng làm tan tế bào bởi phức hợp tấn công màng. Tuy nhiên các thành phần bổ thể của giai đoạn sớm có tác dụng ngăn ngừa ngay từ đầu hiện tượng nhiễm tái phát thông thường bằng cách tham gia vào đáp ứng viêm tại chỗ và opsonin hoá vi khuẩn. Thiếu hụt yếu tố D và properdin là các thành phần của giai đoạn sớm trong con đường không cổ điển ường như có liên quan đến các trường hợp nhiễm Neisseria chứ không liên quan đến các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Thiếu hụt C3 là có các biểu hiện lâm sàng trầm trọng nhất, điều này phản ánh vai trò trung tâm của C3 trong việc hoạt hoá C5 và phức hợp tấn công màng ở cả hai con đường cổ điển và không cổ điển. Bệnh nhân đầu tiên được xác định là thiếu hụt C3 đó là một em bé bị các nhiễm khuẩn trầm trọng và thường xuyên đã được chẩn đoán nhầm là do không có gammaglobulin miễn dịch (agammaglobulinemia), nhưng khi tiến hành các xét nghiệm thì lại thấy lượng globulin miễn dịch bình thường và thiếu C3. Trường hợp này cho thấy chức năng vô cùng quan trọng của hệ thống bổ thể trong việc chuyển các đáp ứng kháng thể dịch thể thành một cơ chế đề kháng hữu hiệu cho cơ thể. Ða số bệnh nhân bị thiếu hụt C3 đều bị tái phát các nhiễm khuẩn và có biểu hiện của các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Các bệnh nhân bị thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần liên quan đến phức hợp tấn công màng sẽ có các biểu hiện tái phát của nhiễm Meningococcus và Gonococcus gây ra do các loài Neisseria. ở người bình thường thì các vi khuẩn gram âm này thường nhậy cảm với hiện tượng tan tế bào bởi bổ thể hoặc bị dọn sạch bởi hoạt động opsonin hoá của C3b hoặc C5b. Một vài người trong số này có biểu hiện của bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch, vì thế họ thường phải sản xuất ra đủ lượng C3b để dọn sạch các phức hợp miễn dịch. Ðiều thú vị là thiếu hụt C9 lại không hề có các biểu hiện lâm sàng, điều này cho thấy rằng trong một số trường hợp không nhất thiết phải có đầy đủ phức hợp tấn công màng để cho hiện tượng tan tế bào do bổ thể xẩy ra.
Các trường hợp thiếu hụt bẩm sinh các protein điều hoà bổ thể cũng đã được mô tả. Yếu tố ức chế C1 (C1 Inh) điều hoà sự hoạt hoá con đường cổ điển bằng cách ngăn cản sự hoạt hoá quá mức của C4 và C2 bởi C1. Thiếu C1 là một bệnh hay gặp ở nhiễm sắc thể thường với tần xuất 1/1.000. Thiếu yếu tố này sẽ tăng nguy có mắc các bệnh phù mạch di truyền với đặc điểm lâm sàng là phù cục bộ ở mô thường sau một chấn thương, nhưng đôi khi lại không có nguyên nhân rõ ràng nào cả. Phù có thể xuất hiện ở ưới da hoặc trong ổ bụng hoặc ở đường hô hấp trên gây ra đau bụng hoặc tắc nghẽn khí đạo.
Một số thành phần điều hoà gắn màng trong đó có yếu tố gây tăng phân rã (DAF) và yếu tố giới hạn đồng loài (HRF) đậu lại trên màng nguyên sinh chất