lan tỏa
1.6.1. Tần su t mới mắc hàng năm của UTBTKĐLT
Tại Mỹ từ năm 2005-2009 có 311202 ca u não, trong đó u não ác tính chiếm 109,695 ca. Số bệnh nhân UTBTKĐLT chiếm 30,3%. Trong đó tỉ lệ mắc UNBTKĐ, u sao bào, UTBTKĐIN và u hỗn hợp tế bào thần kinh đệm ít nhánh và u sao bào lần lượt là 15,8%, 6,3%, 1,8% và 1% [95].
Tần suất mới mắc hàng năm tại Mỹ và tại Hàn Quốc là 20,59 và 20,06 ca trên 100000 dân mỗi năm.
1.6.2. Tỉ lệ tử vong, tiên lượng sống còn
Nghiên cứu CBTRUS năm 2012 tại Mỹ cho thấy tỉ lệ phần trăm sống còn sau 1, 2, 3, 4, 5, 10 năm trên 60984 ca u não nguyên phát từ năm 1995- 2009 như sau [95]:
Bảng 1.11. Tỉ lệ sống hàng năm theo CBTRUS năm 2012 tại Mỹ
Giải phẫu bệnh 1 năm (%) 2 năm (%) 3 năm (%) 4 năm (%) 5 năm (%) 10 năm (%) U sao bào độ II 71,6 60,7 4,5 50,1 47,1 36 U sao bào độ III 60,1 41,5 33,3 29,1 25,9 17,6
UNBTKĐ 35,7 13,6 7,8 5,7 4,7 2,3 UTBTKĐIN độ II 4,2 9,9 5,7 82,1 79,1 3,2 UTBTKĐIN độ III 81 66,9 59,8 4,3 9,4 4,2 U hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN 7,9 76,6 70,2 6,5 60,2 47,2
“Nguồn: Therese A. Dolecek, 2012”[95]
Nghiên cứu của Yan Yoan năm 2016 trên 38095 ca u tế bào thần kinh đệm lan tỏa trong giai đoạn 1992-2008 tại Canada cho thấy tỉ lệ sống còn sau 1, 2, 5 năm như sau:
Bảng 1.12. Tỉ lệ sống hàng năm từ năm 1992-2008 tại Canada,
Giải phẫu bệnh 1 năm (%) 2 năm (%) 5 năm (%)
U sao bào độ II 48,9 36,1 26,6
U sao bào độ III 47,8 33,1 18,2
UNBTKĐ 26,5 9,5 4,0
UTBTKĐIN độ II 87,5 80,7 65
UTBTKĐIN độ III 76,5 61,1 41,5
U hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN 78 63 46
Nghiên cứu năm 2015 tại Nhật Bản dựa trên dữ liệu 13431 ca u tế bào thần kinh đệm lan tỏa được điều trị từ năm 2001-2004 cho thấy tỉ lệ sống không triệu chứng và tỉ lệ sống còn sau 5 năm như sau [59]:
Bảng 1.13. Tỉ lệ sống không triệu chứng và sống còn tại Nhật Bản từ 2001-2004.
Giải phẫu bệnh Tỉ lệ % sống không triệu chứng
Tỉ lệ % sống còn
U sao bào độ II 57 75
U sao bào độ III 28,7 41,1
UNBTKĐ 9,2 10,1
UTBTKĐIN độ II 76,5 90,6
UTBTKĐIN độ II 54 68,2
U hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN 72,2 89,3
“Nguồn: Yoshitaka Narita, 2015” [59].
1.6.3. Vai trò của đột biến gen IDH trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị
bệnh u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
1.6.3.1. Trong chẩn đoán
Đột biến gen IDH có giá trị trong chẩn đoán và phân loại UTBTKĐLT độ ác tính thấp, mức độ bằng chứng là mức độ II [105].
Đột biến gen IDH dùng để phân biệt giữa những thương tổn của hệ thần kinh trung ương không tăng sinh với các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Ví dụ như tổn thương giả u sau khi điều trị hóa xạ với u tế bào thần kinh đệm tái phát. Tổn thương viêm nhiễm lành tính, nhồi máu não với các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Điều đặc biệt là u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đa phần chứa đột gen
IDH, mà sản phẩm chuyển hóa của IDH là D2-HG tăng cao trong tế bào vượt xa ngưỡng phát hiện của MRS. Do đó bên cạnh phương pháp xâm lấn phải có được mẫu mô mới xác định được đột biến gen chúng ta có thể MRS để xác định
đột biến gen IDH. Nếu như có đột biến gen IDH trên MRS sẽ gợi ý đây là u tế bào thần kinh đệm lan tỏa, từ đó có thể lên kế hoạch điều trị chính xác hơn cho bệnh nhân [6], [19].
Đột biến gen IDH dùng để phân biệt giữa những thương tổn của hệ thần kinh trung ương do u tế bào thần kinh đệm lan tỏa với những u tăng sinh khác của hệ thần kinh trung ương. Nghiên cứu của Hai Yan và cộng sự năm 2009 trên 939 mẫu mô u trong đó 494 mẫu mô u ngoài hệ thần kinh trung ương và 445 mẫu mô não. Kết quả cho thấy không có đột biến gen IDH của mẫu mô u ngoài hệ thần kinh trung ương và trong các mẫu mô u của hệ thần kinh trung ương cũng không thấy có đột biến gen IDH trên u sao bào lông, u tế bào ống nội tủy, u nguyên tủy bào, u nguyên bào thần kinh đệm ở trẻ em [108].
Đột biến gen IDH dùng để phân biệt các loại u tế bào thần kinh đệm khác nhau. Như đã đề cập ở trên, chúng ta không tìm thấy đột biến gen IDH trên u sao bào lông. U nguyên bào thần kinh đệm ác tính tỉ lệ đột biến gen IDH cũng chỉ 12% và đa số là u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát [65].
Nếu phối hợp với dấu ấn sinh học phân tử khác như đột biến đồng mất đoạn 1p/19q có thể phân biệt u sao bào với UTBTKĐIN. Còn phối hợp với đột biến gen p53 sẽ phân biệt được UNBTKĐ nguyên phát hay thứ phát [51].
1.6.3.2. Trong tiên lượng
UTBTKĐLT có đột biến gen IDH1/2 dự đoán thời gian sống còn dài hơn đáng kể so với các bệnh nhân không có đột biến gen này. Điều này đã được báo cáo khi phát hiện đầu tiên về sự đột biến gen IDH1/2 trong UNBTKĐ và liên tiếp sau đó các nghiên cứu mẫu lớn đột biến gen IDH1/2 về UTBTKĐLT [108].
Trong UNBTKĐ, có sự liên quan đáng kể giữa các đột biến gen IDH1/2
với thời gian sống còn và thời gian tiến triển không triệu chứng đã được tìm thấy trong khối u nguyên phát, với khả năng dự báo độc lập hạn chế.
Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa độ ác tính thấp, vai trò tiên đoán của những đột biến gen IDH1/2 vẫn còn nhiều tranh cãi, mặc dù bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có khuynh hướng cho thấy sống sót lâu hơn. Các nghiên cứu độc lập về u sao bào độ II và III, các đột biến gen
IDH1/2 tiên lượng cho thời gian sống còn lâu hơn và thời gian tiến triển không triệu chứng kéo dài hơn.
Đối với những bệnh nhân UTBTKĐLT tại Nhật, các đột biến gen IDH1/2
có liên quan đáng kể với sự cải thiện thời gian sống còn và thời gian tiến triển không triệu chứng ở các khối u ở độ III theo WHO nhưng không ở độ II theo WHO hoặc trong UNBTKĐ.
1.6.3.3. Ảnh hưởng của gen trong phác đồ điều trị
Tác động của các đột biến gen IDH1/2 đối với đáp ứng xạ trị và hóa trị liệu trong u tế bào thần kinh đệm chưa được làm sáng tỏ. Dù sao, sự nhạy cảm điều trị cao hơn dự kiến cho u có đột biến gen IDH1/2 hơn là các tế bào u không có đột biến.
Hiện nay không có liệu pháp nhắm trúng đích cụ thể vào các đột biến gen IDH1/2. Tuy nhiên, các en yme đột biến IDH là ứng cử viên hấp dẫn cho liệu pháp nhắm trúng đích trong các u tế bào thần kinh đệm và đang hình thành sự quan tâm đến việc phát triển các liệu pháp liên quan đến IDH. Mục tiêu là chặn chuyển hóa ung thư của D-2-HG bằng cách ức chế thông qua các men đột biến IDH. Phục hồi chức năng IDH thông thường, thay thế α-KG đã cạn kiệt và/hoặc cạn kiệt D-2-HG sẽ có ích cho bệnh nhân u tế bào đệm [22].
Điều quan trọng trong việc thiết kế các phân tử ức chế cho các protein đột biến IDH trong các u tế bào thần kinh đệm, các tiêu chí lựa chọn phải bao gồm việc xem xét sự xâm nhập qua hàng rào máu-não. Đến nay, chỉ có một vài báo cáo về các chất ức chế chống lại dehydrogenase. Trong số đó, chỉ có chất
ức chế inositol monophosphate dehydrogenase (IMPDH) được đưa vào phát triển lâm sàng [80].
Các phương pháp tạo vaccine miễn dịch nhắm vào đột biến gen IDH1/2
hiện nay vẫn còn đang nghiên cứu ở pha I chưa được áp dụng rộng rãi. Nghiên cứu chủ yếu thực nghiệm trên chuột và chỉ có duy nhất 1 nghiên cứu trên 39 bệnh nhân [20], [80], [88].
CHƯƠNG 2:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU