Liên quan giữa nồng độ IgA, IgG và IgM huyết tương với các đặc điểm bệnh nhân người lớn mắc hội chứng thận hư

- Điều trị HCTH nguyên phát ở người lớn và đánh giá đáp ứng điều trị:

a Fisher’s exct test; b Kruskl-Wllis test; c ANOVA test

4.3.2. Liên quan giữa nồng độ IgA, IgG và IgM huyết tương với các đặc điểm bệnh nhân người lớn mắc hội chứng thận hư

điểm bệnh nhân người lớn mắc hội chứng thận hư

Ở người trưởng thành quá trình tiếp xúc với môi trường liên quan đến nhiều tác nhân tác động vào hệ miễn dịch cơ thể. Có rất nhiều globulin miễn dịch tham gia vào quá trình bảo vệ cơ thể, tuy nhiên IgG, IgA và IgM chiếm tỷ lệ cao nhất trong các globulin miễn dịch với tỷ lệ IgG gần 80%, IgA từ 10% - 15% và IgM từ 5% - 10%. Những đặc điểm ở người trưởng thành sẽ

ảnh hưởng đến nồng độ IgA, IgG và IgM không chỉ trên bệnh nhân HCTH mà còn trên người bình thường.

+ Liên quan với tuổi và giới: Cũng giống như kết quả trên bệnh nhi mắc HCTH, trên đối tượng người lớn, chúng tôi cũng không thấy mối liên quan nồng độ IgA, IgG và IgM với các nhóm tuổi và giới ở 87 bệnh nhân HCTH nguyên phát. Năm 2008, Gonzalez-Quintela A. và cộng sự [63] đã nghiên cứu nồng độ IgA, IgG và IgM ở 460 người Tây Ban Nha bình thường trưởng thành > 18 tuổi (tuổi trung bình là 54), nam chiếm 44,1%. Kết quả cho thấy nồng độ trong huyết tương của globulin miễn dịch khác nhau tùy theo tuổi tác, giới tính. Theo kết quả của các tác gỉa này, giá trị IgA trung bình nam giới cao hơn, trong khi giá trị IgM trung bình nữ cao hơn. Sự khác biệt giới tính như vậy có thể giải thích mức độ globulin miễn dịch với sự phân bố giới tính không đồng đều. Ngoài ra, tăng đáng kể trong IgA huyết tương và IgG đã được quan sát theo tuổi. Sự gia tăng như vậy có thể phản ánh sự tích tụ của các tình trạng viêm mãn tính với lão hóa. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu này cho thấy những thay đổi liên quan đến giới tính và tuổi tác trong nồng độ globulin miễn dịch độc lập với các yếu tố như hút thuốc, uống rượu và rối loạn chuyển hoá. Như vậy, thay đổi nồng độ các IgA, IgG, IgM liên quan đến giới, tuổi và một số thói quen, điều này phản ánh rõ phản ứng cơ thể trước các kích thích của môi trường, các rối loạn chuyển hoá mà những điều này lại liên quan đến tuổi cao và giới. Trong nghiên cứu của chúng tôi mặc dù chưa có mối liên quan với giới, nhưng chúng tôi nhận thấy có sự thể hiện ngược lại với người bình thường đó là giới nữ nồng độ IgA và IgG cao hơn giới nam và ngược lại nồng độ IgM của nữ lại thấp hơn nam.

+ Liên quan với hs-CRP: Cũng giống như kết quả trên bệnh nhi, nhóm bệnh nhân HCTH nguyên phát người lớn của chúng tôi cũng không thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ IgA, IgG, IgM với nồng độ hs-CRP. Kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu của các tác giả khác [114],

[115]. Một điều cũng thấy rõ, các kháng thể IgA, IgG và IgM giảm có thể gây hậu quả biến chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTH. Khi đó lượng kháng thể càng giảm, nhiễm trùng càng tăng và nồng độ CRP càng tăng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã loại bỏ các bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính ra khỏi nghiên cứu do vậy kết quả này của chúng tôi là hợp lý.

+ Liên quan với mức lọc cầu thận: Trong số 87 bệnh nhân HCTH nguyên phát người lớn, chỉ có 8,8% bệnh nhân có giảm MLCT < 60 ml/phút. Chúng tôi không thấy mối tương quan giữa MLCT với nồng độ IgA, IgG và IgM huyết tương. Giảm mức lọc cầu thận ở bệnh nhân HCTH có nhiều yếu tố liên quan bao gồm: giảm thể tích máu đến thận, giảm áp lực keo và tổn thương tại thận. Khi giảm thể tích máu gây giảm MLCT đây là suy thận cơ năng, chức năng thận hồi phục sau khi HCTH hết, tuy nhiên tổn thương tại thận gây tổn thương thận cấp, những bệnh nhân này nếu không đánh giá và điều trị đúng theo cơ chế tổn thương bệnh nhân có thể dẫn đến bệnh thận mạn. Một phần ba số bệnh nhân HCTH nguyên phát người lớn trong nghiên cứu của Fujigaki Y. và cộng sự năm 2017 [120] được chẩn đoán tổn thương thận cấp dựa vào mảnh sinh thiết thận. Bệnh nhân HCTH bị tổn thương thận cấp được đặc trưng bởi tăng bài tiết protein trong nước tiểu, giảm albumin huyết tương, tuổi cao hơn và có tăng huyết áp, đặc biệt huyết áp tâm thu. Cơ chế bệnh sinh của tổn thương thận cấp vẫn chưa thực sự rõ ràng, tuy nhiên có liên quan đến một số yếu tố như: (1) tổn thương thận do thiếu máu cục bộ, (2) tắc nghẽn ống thận do phù nề xung quanh, (3) phân phối lại lưu lượng máu thận từ vỏ não đến thận, (4) giảm hệ số lọc mao quản (Kf). Tổn thương thận cấp ở bệnh nhân HCTH thường tồn tại lâu hơn bệnh nhân hoại tử ống thận cấp tính do thiếu máu cục bộ. Như vậy, theo cơ chế tổn thương thận cấp, yếu tố protein niệu chỉ tham gia như yếu tố làm suy thận nặng lên và tiên lượng kém hơn, thông qua đó các yếu tố kháng thể như IgA, IgG và IgM không liên quan đến giảm MLCT là một vấn đề có thể giải thích được.

+ Tương quan với protein, albumin máu: Cũng giống như bệnh nhi HCTH, nhóm người lớn HCTH nguyên phát có mối liên quan giữa các globulin miễn dịch với nồng độ protein và albumin máu. Khi phân tích mối tương quan giữa IgA, IgG và IgM huyết tương với protein và albumin chúng tôi đều thấy có mối tương quan. IgA tương quan thuận mức độ không chặt chẽ đến vừa với albumin và protein máu với hệ số tương quan lần lượt là r= 0,475; 0,289, p< 0,01. Tương tự IgG tương quan thuận mức độ vừa với albumin và protein máu với hệ số tương quan lần lượt là r= 0,642; 0,436, p< 0,001. Ngược lại, IgM tương quan nghịch mức độ không chặt chẽ đến vừa với albumin và protein máu với hệ số tương quan lần lượt là r=- 0,635; - 0,442, p< 0,001. Một điều thú vị trong tất cả các mối tương quan thì mối tương quan giữa IgA, IgG và IgM với albumin thể hiện chặt chẽ hơn. Kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác [77],[80],[81]. Giải thích cho mối tương quan này, chúng tôi cho rằng cũng giống như bệnh nhi, người lớn mắc HCTH về bản chất cũng là tổn thương cầu thận, thoát protein ra nước tiểu trong đó có tới > 80% là albumin. Như vậy, lượng IgA, IgG thoát ra nước tiểu khá nhiều, gây giảm albumin máu nhiều, như vậy nồng độ IgA và IgG cũng giảm nhiều, khi phân thích mới thể hiện mối tương quan thuận. Ngược lại, IgM kích thước lớn, nên không thoát ra ngoài nước tiểu do vậy nồng độ cao ở trong máu. Mặc dù thời gian bán huỷ ngắn, tuy nhiên tổn thương cầu thận đang tiến triển (các bệnh nhân trong nghiên cứu này là người lần đầu chẩn đoán HCTH hoặc HCTH tái phát chưa được can thiệp điều trị gì) do vây, IgM vẫn luôn tăng cao trong máu cho dù protein niệu nhiều, protein và albumin máu giảm thấp.

+ Liên quan với cholesterol máu: Cũng giống như mối liên quan giữa các globulin miễn dịch với protein và albumin máu, chúng tôi thấy các mối tương quan nghịch mức độ vừa của IgA, IgG và thuận mức độ vừa của IgM với cholesterol máu, hệ số tương quan lần lượt là: - 0,301; - 0,537 và 0,526,

p< 0,01. Sự gia tăng tổng hợp cholesterol là do cả việc tăng sản xuất và giảm độ thanh thải của các hạt lipoprotein, đặc biệt là các hạt có chứa ApoB (như VLDL, IDL và LDL). Trong hội chứng thận hư, tổn thương các tế bào podocytes của thận tạo ra chứng tăng cholesterol máu cần phải điều trị [121]. Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9) đã được khẳng định là một chất có vai trò điều chỉnh nồng độ cholesterol trong huyết tương. PCSK9 là một chất điều hòa sau phiên mã của thụ thể LDL, và đã có nghiên cứu khẳng định vai trò của PCSK9 liên quan với chức năng thận. PCSK9 trong máu liên kết với thụ thể LDL trên bề mặt của tế bào gan, liên quan trực tiếp quá trình tổng hợp LDL. Do vậy, bệnh nhân tăng PCSK9 dẫn đến tăng cholesterol LDL. Dựa vào đặc tính này có thể sử dụng PCSK9 là một chất điều hoà cholesterol hiệu quả ở bệnh nhân HCTH. Như vậy, tổn thương tế bào podocyte có liên quan đến tăng cholesterol máu bên cạnh những cơ chế kinh điển khác. Điều này giải thích được mối liên quan giữa cholesterol với giảm nồng độ IgA, IgG trong máu bệnh nhân HCTH nguyên phát người lớn trong nghiên cứu của chúng tôi.

+ Tương quan với protein niệu: Giống như nhóm trẻ em, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ các Ig và mức độ thải protein niệu. Khi xác định mối tương quan giữa protein niệu với các globulin miễn dịch, chúng tôi thấy IgA và IgG có mối tương quan nghịch, hệ số tương quan lần lượt là: -0,418 và -0,44, p< 0,001, trong khi IgM tương quan thuận với protein niệu với r= 0,428, p< 0,001. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác đã công bố trước đó [77],[81]. Tumlina J.A. và cộng sự [108] đã khẳng định HCTH do nhiều bệnh cầu thận gây nên, cơ chế mỗi loại tổn thương cầu thận sẽ khác nhau, tuy nhiên có một điểm chung là protein niệu chủ yếu là albumin, và có liên quan mật thiết với tổn thương các thành phần của màng lọc cầu thận, có thể do PHMD hoặc do các yếu tố khác như rối loạn chuyển

hoá tế bào hoặc viêm. IgA và IgG thải trừ qua cầu thận nhiều theo mức độ tăng protein niệu, dẫn đến nồng độ trong máu giảm đi, ngược lại IgM tăng trong máu theo mức độ nặng protein niệu do không có thải trừ qua đường niệu bởi kích thước lớn. Tuy vậy, nồng độ IgG vẫn cao hơn nồng độ IgA và IgM bởi IgG chiếm tới gần 80% trong các globulin miễn dịch, còn IgA và IgM chỉ chiếm gần 20%.

+ Liên quan đến tình trạng xuất hiện hội chứng thận hư: Ở nhóm trẻ em mắc HCTH chúng tôi thấy có mối liên quan giữa nồng độ IgG và IgM với tình trạng tái phát hội chứng thận hư. Tuy nhiên, trên đối tượng người lớn chúng tôi chưa thấy hiện tượng này. Vai trò tăng nồng độ Ig trong quá trình hình thành bệnh ở bệnh nhân HCTH chỉ được thể hiện ở một vài dạng tổn thương cầu thận trong đó có bệnh thận IgA, tuy nhiên chưa không thể dựa vào tăng nồng độ các Ig trong máu bệnh nhân để chẩn đoán có hay không viêm cầu thận. HCTH có thể điều trị khỏi hoàn toàn, tỷ lệ tái phát phụ thuộc vào thể tổn thương mô bệnh, trong năm đầu có thể tái phát tới 75%, nhưng nếu không tái phát từ năm thứ 2 trở đi tỷ lệ tái phát giảm dần. Ở nhóm bệnh nhân của chúng tôi đã điều trị khỏi HCTH sau 6 tháng, như vậy khi bị lại nồng độ các Ig thay đổi theo tình trạng và mức độ tổn thương cầu thận. Mặc dù tái phát, tuy nhiên khi vào viện vẫn chưa được điều trị gì nên nồng độ các Ig sẽ như bệnh nhân xuất hiện lần đầu.

+ Phân tích hồi qui đa biến với giảm IgA, IgG và tăng IgM ở bệnh nhân HCTH người lớn: Kết quả phân tích hồi qui đa biến để xác định các yếu tố độc lập liên quan đến tình trạng giảm nồng độ IgA, IgG và tăng IgM, chúng tôi nhận thấy protein niệu 24 giờ và albumin máu là yếu tố độc lập liên quan đến giảm IgA, IgG và tăng IgM (Bảng 3.27). Mặc dù khi phân tích đơn biến thì có nhiều yếu tố liên quan đến giảm IgA ở bệnh nhân HCTH, tuy nhiên khi phân tích đa biến chỉ có nồng độ protein niệu 24 mới có ý nghĩa, điều này khẳng định mất protein qua nước tiểu trong đó có cả mất IgA là

nguyên nhân gây nên giảm IgA huyết tương. Với IgG, giảm albumin và protein niệu 24 giờ lại là yếu tố liên quan độc lập, có thể xem trong cơ chế tổng hợp IgG, vai trò của gan tổng hợp cả IgG và albumin là vô cùng quan trọng. Những bệnh lý gan như nhiễm virus viêm gan B,C gây HCTH là yếu tố giảm mạnh IgG, cần phải được đánh giá IgG ở những bệnh nhân này. Quan điểm này không chỉ được đề cập trên bệnh nhân viêm gan virus có suy gan cấp mà còn trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có huỷ hoại tế bào gan [122],123]. Với tăng IgM, vai trò của albumin máu và protein niệu lại một lần nữa khẳng định.

Để xác định chỉ số sinh hoá nào có giá trị chẩn đoán giảm nồng độ IgA, IgG và tăng nồng độ IgM huyết tương chúng tôi đã lập vẽ đường cong ROC với 3 chỉ số protein máu, albumin máu và protein niệu 24 giờ. Một kết quả thú vị chỉ có albumin máu và protein niệu 24 giờ có giá trị chẩn đoán có ý nghĩa p< 0,05, với độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau, trong đó albumin máu có giá trị tốt hơn (Biểu đồ 3.12 đến 3.13, Bảng 3.29 đến 3.31). Với kết quả này cho thấy, albumin máu là chỉ số gián tiếp đánh giá tổn thương màng lọc cầu thận và lượng albumin mất qua nước tiểu, phản ánh trung thành hơn lượng protein niệu 24 giờ, bởi lượng protein niệu 24 giờ gồm cả albumin và các protein khác tiết do tổn thương cả cầu và ống thận. IgG là kháng thể chủ yếu lưu hành trong hệ thống tuần hoàn, chiếm tới 70% số lượng các kháng thể, có thời gian bán hủy là khoảng 20 ngày [67] trong khi IgM chỉ chiếm khoảng 10% trong tổng số các globulin miễn dịch và thời gian bán huỷ chỉ là 10 ngày [69]. Ở bệnh nhân HCTH biến chứng nhiễm khuẩn liên quan đến giảm nồng độ các Ig và giảm albumin máu. Việc xác định khả năng giảm IgG và IgA có ý nghĩa trong việc khuyến cáo bệnh nhân sử dụng kháng sinh điều trị dự phòng nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTH nguyên phát cả trẻ em và người lớn.