steroid.
3.1. Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống viêm:
Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm không steroid là cơ chế tổng hợp có nhiều yếu tố tham gia. Từng thuốc khác nhau, các mức độ tham gia của các yếu tố có khác nhau, thể hiện bằng hiệu quả điều trị cũng khác nhau.
Tóm tắt cơ chế tác dụng chung của các thuốc nh− sau:
- Làm giảm tính thấm mao mạch dẫn đến giảm hiện t−ợng phù nề xung huyết tại tổ chức viêm.
- Làm ổn định màng lysosom dẫn đến giảm sự giải phóng các men thủy phân từ lysosom, do đó hạn chế tổn th−ơng tế bào và tổ chức.
- ức chế sự tạo thành các liên kết giầu năng l−ợng: vì phản ứng viêm cần đến sự cung cấp năng l−ợng từ quá trình oxyphosphoryl hoá, thuốc có tác dụng ức chế tạo liên kết giầu năng l−ợng dẫn đến sự ức chế một phần các phản ứng viêm.
- ức chế sự tổng hợp, ức chế giải phóng, ức chế hoạt hoá chất trung gian hoá học (các mediator): kinin, bradikinin, prostaglandin và các cytokin). Các chất này đ−ợc tổng hợp, giải phóng, và hoạt hoá bởi các tác nhân gây viêm khi ức chế quá trình trên dẫn đến việc giảm các triệu chứng của viêm.
- Thay đổi cơ chất của viêm: thuốc làm thay đổi cấu trúc phân tử của các thành phần tổ chức làm ngăn cản sự tham gia của chúng vào phản ứng viêm.
- Tác dụng lên các tế bào sợi non làm giảm sự tổng hợp các sợi collagen do đó hạn chế sự xơ hoá sau viêm.
- Năm 1971, Sir-J.Vane cho rằng aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác phát huy tác dụng thông qua việc ức chế quá trình sinh tổng hợp các prostaglandin, cụ thể là ức chế men cyclooxygenase (COX) xúc tác quá trình tổng hợp prostagalandin từ axit arachidonic. Hiệu quả của thuốc liên quan với mức độ ức chế men COX.
Ng−ời ta đã chứng minh đ−ợc rằng khi sốt và khi dùng các chất gây sốt thấy nồng độ prostaglandin trong dịch não tủy tăng. Ngoài ra, khi tiêm prostaglandin vào não thất III gây đ−ợc sốt, khi tiêm prostaglandin vào chân chuột gây đ−ợc hiện t−ợng viêm. Khi truyền prostaglandin d−ới da gây cảm giác đau. Do vậy tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt là do ức chế sự tổng hợp prostaglandin. Lý thuyết này đ−ợc công nhận và năm 1982. J.Vane đ−ợc giải th−ởng Nobel về y học về phát minh này.
Mặt khác prostaglandin có tác dụng sinh lý, bảo vệ niêm mạc dạ dày thông qua việc ức chế bài tiết dịch vị, tăng dòng máu đến lớp d−ới niêm mạc. Khi ức chế tổng hợp prostaglandin sẽ làm giảm khả năng thích ứng bảo vệ, mất cân bằng so với yếu tố tấn công dẫn đến viêm-loét hoặc chảy máu dạ dày, tá tràng. Ngoài ra, tác dụng giảm dòng máu đến thân và ức chế ng−ng kết tiểu cầu cũng có liên quan đến cơ chế ức chế tổng hợp prostaglandin.
Giả thiết cho rằng: cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ có thể cùng chung một con đ−ờng ức chế tổng hợp prostaglandin. Tuy nhiên ng−ời ta ch−a tìm đ−ợc cơ sở chứng minh.
3.3. Phát hiện men COX2 vai trò của COX1 và COX2:
Từ năm 1990 cho rằng có các đồng phân khác nhau của COX trong từng tổ chức và có tính nhậy cảm khác nhau với thuốc chống viêm. Phát hiện men COX mới có gen mã hoá khác với khác với gen mã hoá men COX tr−ớc đây đ−ợc đặt tên là COX2 để phân biệt với COX1 đã biết từ tr−ớc.
- Vai trò của COX1 - COX2.
COX1 đ−ợc giải phóng do các kích thích sinh lý, nó có mặt trong hầu hết các tế bào và tổ chức. Bình th−ờng COX1 xúc tác quá trình tổng hợp prostaglandin E2, I2, thomboxan A2 từ axit arachidonic ở nội mạc mạch máu, niêm mạc dạ dày, tiểu cầu... Nồng độ COX1 t−ơng đối ổn định và nó chức năng “giữ nhà”.
COX2 không có mặt th−ờng xuyên mà nó xuất hiện khi các tế bào trình diện với các yếu tố kích thích tiền viêm (các cytokines, endotoxin, mitogen) dẫn đến làm tăng tổng hợp trong tổ chức viêm. Do vậy, tác dụng chống viêm của thuốc thông qua việc ức chế men COX2, còn tác dụng phụ và tai biến thông qua việc ức chế men COX1.
Vai trò của COX1 trong phản ứng viêm, và vai trò sinh lí của COX2 đang đ−ợc tiếp tục nghiên cứu.
3.4. Tác dụng ức chế chọn lọc COX2 hoặc COX1.
- Các thuốc chống viêm không steroid tuy có cùng cơ chế tác dụng nh−ng hiệu quả điều trị và biến chứng của các thuốc rất khác nhau.
- Phát hiện men COX2 đã làm thay đổi quan niệm và cơ chế tác dụng của thuốc. Sự hiểu biết về cơ chế tác dụng chia làm 2 giai đoạn.
. Giai đoạn 1971-1991 hiểu biết vai trò men COX và prostaglandin.
. Giai đoạn từ 1991 trở lại đây hiểu biết vai trò men COX1, COX2, giải thích cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ của các thuốc.
Sơ đồ cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm (theo quan niệm mới) từ 1991 đến nay.
hospholipit màng (-) Glucocorticoid Thuốc chống viêm (-) (-) kinh điển (-)
- Thuốc có tác dụng ức chế chọn lọc COX2 có tác dụng chống viêm cao nh−ng ít có tai biến, ng−ợc lại thuốc ức chế COX1 là chủ yếu thì tỉ lệ, mức độ biến chứng nặng hơn.
axit arachidonic (-) (+) Endotoxin Cytokines Mitogen COX1 COX2 Chất ức chế chọn lọc COX2
PGE2/PGI2 dạ dày PGE2/PGI2 thận
TXA2 tiểu cầu PGI2 nội mạc
- Các đại thực bào - Các tế bào hoạt dịch
- Phản ứng viêm
- Đánh giá mức độ chọn lọc của thuốc chống viêm trong phòng thí nghiệm dựa vào tỉ lệ IC50 COX2/IC50 COX1 (IC50 là nồng độ cần để ức chế 50% tác dụng của men COX). Khi tỉ lệ càng thấp chứng tỏ thuốc ức chế COX2 nhiều hơn, sẽ ít gây biến chứng hơn.
- Tuy nhiên từ 1999 đến nay thấy rằng hoạt tính chống viêm cần phải có tỉ lệ ức chế COX1 và COX2 ở mức thích hợp nào đó. Tính chất chọn lọc COX2 không chỉ dựa vào tỉ lệ IC50AX2/IC50 C0X mà còn phải chú ý đến tác dụng tại cơ quan đích và cuối cùng là tác dụng trên lâm sàng: đảm bảo tác dụng chống viêm- đồng thời hạn chế tác dụng phụ đến mức thấp nhất.
- Hiện nay, COX2 còn có thể có vai trò trong việc điều hoà muối, thể tích và huyết áp qua việc kích thích hệ thống renin-angiotensin. Men này còn tham gia vào qúa trình làm liền vết loét ở niêm mạc dạ dày, điều hoà chức năng tiểu cầu, làm trung gian cho sự phóng noãn và rụng trứng.
- Ngoài ra còn thấy nồng độ cao của COX2 ở não ng−ời bị bệnh Alzheimer và ở tổ chức polip đại tràng, nên liệu thuốc ức chế chọn lọc COX2 còn có vai trò gì với các bệnh trên hiện đang đ−ợc nghiên cứu.
- Hiện nay ng−ời ta hay dùng tỉ lệ % ức chế COX1 ở mức độ ức chế 80% COX2 để đánh giá mức độ tác dụng chọn lọc trên COX2 của một thuốc chống viêm nào đó.