trường nước
1 2 1 Giới thiệu về kháng sinh Ciprofloxacin (CIP) và Amoxicillin (AMO)
1 2 1 1 Ciprofloxacin (CIP)
CIP là một chất kháng khuẩn thuộc họ fluoroquinolone Nó là một chất kết tinh màu vàng và muối monohydroclorua monohydrat của axit xyclopropyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic (hình 1 1) CIP được hãng
Bayer AG nghiên cứu sáng chế vào năm 1983 và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào năm 1987 CIP đã được sử dụng như một phương pháp điều trị và một phác đồ dự phòng chống lại các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, kháng các vi khuẩn Gram âm như Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Salmonella spp , Shigella spp và Haemophilus spp , nhưng cũng có hiệu quả chống lại
một số vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus [31] Các chỉ số lâm sàng để dự phòng bệnh than do phơi nhiễm xương bằng CIP đã thu được trong các sự kiện khủng bố sinh học do bệnh than vào tháng 10 năm 2001 tại Hoa Kỳ là một loại kháng sinh thuộc họ fluoroquinolon được sử dụng rộng rãi để chống lại các bệnh nhiễm khuẩn [32]
CIP được hấp thu qua đường tiêu hóa sau khi uống Sự khả dụng theo đường uống của thuốc là 50–85% ở người lớn khỏe mạnh, lúc đói, với nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 0,5–2 h Thời gian bán thải trong huyết thanh của CIP ở người lớn có chức năng thận bình thường là khoảng 3-5 h Sau khi tiếp xúc qua đường tĩnh mạch và đường uống, thuốc được phân phối rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể Thuốc được thải trừ qua bài tiết ở thận và hệ thống mật của gan, ở mức độ nhẹ hơn CIP ức chế hệ thống enzym CYP3A4 và CYP1A2, do đó có khả năng xảy ra tương tác bất lợi với thuốc
1 2 1 2 Amoxicillin (AMO)
Ban đầu, AMO được giới thiệu vào đầu những năm 1970 để sử dụng bằng đường uống tại Anh, loại thuốc này dần dần đã trở thành một loại thuốc kháng sinh phổ rộng Năm 1981, SmithKline Beecham được cấp bằng sáng chế viên nén kali amoxicillin’ Clavulanate, và lần đầu tiên bán thuốc kháng sinh này vào năm 1998 dưới tên thương mại là amoxicillin, Amoxil và timox [33] AMO là một loại thuốc bán tổng hợp, thuộc nhóm kháng sinh được gọi là penicillins (kháng sinh nhóm β-lactam) Thuốc này đã được chúng minh là có hiệu quả chống lại các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương và gram âm gây ra đồng thời được sử dụng để điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng đường hô hấp, đường tiêu hóa, tiết niệu và nhiễm trùng da do các đặc tính dược lý và dược động học của nó [34] Bên cạnh việc sử dụng cho con người, AMO còn được sử dụng để chữa trị và phòng bệnh ở động vật cũng như sử dụng để làm chất kích thích tăng trưởng cho nhiều động vật và thực phẩm, bao gồm chó, mèo, chim bồ câu, ngựa, gà, lợn, dê, cừu,
bê, gia súc và cá nhai lại trước [35] Nó được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Thể tích phân bố biểu kiến của AMO tronng khoảng 0 26-0 31 L/kg và phân bố rộng rãi đến nhiều bộ phận bao gồm gan, phổi, cơ tuyến tiền liệt, mật, dịch khổ hạnh, màng phổi và hoạt dịch, dịch mắt, tích tụ trong nước ối và đi qua nhau thai nhưng xâm nhập kém vào hệ thần kinh trung ương trừ khi có viêm Nó liên kết khoảng 17-20% với protein huyết tương của người, chủ yếu với albumin [36] Thời gian bán thải cuối cùng của thuốc là 1- 1,5h Sự bài tiết của AMO chủ yếu qua thận, hơn 80% lượng thuốc ban đầu được thu hồi dưới dạng không đổi trong nước tiểu, dẫn đến nồng độ thuốc trong nước tiểu rất cao và cũng được tiết qua sữa [37]
Bảng 1 2 Tính chất hóa lý của CIP và AMO
1 2 2 Ô nhiễm kháng sinh CIP và AMO và ảnh hưởng kháng sinh tới môi trường
1 2 2 1 Hiện trạng ô nhiễm CIP, AMO trong môi trường nước
Một phần lớn chất kháng sinh có thể được thải ra môi trường ở thể hoạt động, thông qua bài tiết qua nước tiểu và phân hoặc các thành phần khác, ví dụ như sữa bị đổ đi, máu, v v ) Con người trong cộng đồng hoặc trong bệnh viện, vật nuôi, gia súc và trang trại cá dựa vào các loại kháng sinh để chống lại các bệnh truyền nhiễm Cả vi khuẩn gây bệnh và không gây bệnh đều tiến hóa hoặc trao đổi khả năng sống sót khi tiếp xúc với các loại kháng sinh này
Chúng lây lan vào môi trường qua các con đường khác nhau, chẳng hạn như hệ thống xử lý nước thải (1), vì các cơ sở xử lý nước thải không xử lý hoàn toàn vi khuẩn
Tên kháng sinh
Họ Công thức hóa học Tính chất hóa lý
Ciprofloxacin Quinolone C17H18FN3O3 M=331,346 g/mol Độ hòa tan: 30 mg/L pKa1 = 5,76; pKa2 = 8,68 logKOW = 0,28
Amoxcillin β-lactam C16H19N3O5S M=365,4 g/mol
3 Độ hòa tan: 3,34 x 10 pKa1 = 3,2; pKa2 = 11,7 logKOW = 0,87
kháng kháng sinh trước khi thải nước ra môi trường Một con đường phổ biến khác là bón phân cho các cánh đồng (2), nơi vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh có thể dễ dàng phát triển trên cây trồng (3) Sau đó, sự hấp thụ của các vi khuẩn kháng thuốc này có thể xảy ra thông qua chuỗi thức ăn, khi con người sau đó tiêu thụ các loại thực vật này (4) hoặc thịt bị ô nhiễm của động vật và cá chứa vi khuẩn kháng thuốc (5) Vì vi khuẩn có thể dễ dàng tiếp cận nguồn nước dự trữ, cơ sở hạ tầng phân phối nước cũng là một con đường tiềm ẩn cho sự lây lan của những vi trùng này (6) Ngay cả động vật hoang dã, côn trùng và các loài bọ khác cũng là những vật mang khả năng kháng thuốc (7) Tuy nhiên, du lịch, di cư và nhập khẩu thực phẩm (8) được xem xét như là cách nhanh nhất để lây lan các chủng vi khuẩn kháng thuốc qua biên giới Ở cấp độ cơ sở y tế, vi khuẩn kháng thuốc có thể lây lan khi tiếp xúc giữa bệnh nhân hoặc với nhân viên y tế, hoặc qua các bề mặt bị ô nhiễm và các thiết bị y tế [38]
Hình 1 2 Các nguồn phát sinh kháng sinh vào môi trường [38]
Do việc sử dụng rộng rãi CIP và AMO, sự hiện diện và tích tụ của các chất kháng khuẩn CIP và AMO trong môi trường nước đã được nghiên cứu rộng rãi Nồng độ của hai loại kháng sinh CIP và AMO trong các môi trường nước khác nhau được trình bày trong bảng 1 4 Nồng độ kháng sinh trong nước thải của trạm xử lý, nước mặt và nước ngầm được tổng hợp theo từng quốc gia Có sự thay đổi lớn về nồng độ được tìm thấy ở các vùng khác nhau Nhìn chung, nồng độ kháng sinh ở các nước đang phát triển Châu Á có xu hướng cao hơn so với các nước Châu Âu và Bắc Mỹ [39] Ví dụ 249-405 ng/L của CIP được phát hiện trong nước thải sinh hoạt ở Thụy Sĩ [40] Nồng độ trung bình 0,02 μg/L đã được phát hiện đối với CIP đối với các mẫu từ 139 dòng bề mặt trên khắp
Hoa Kỳ Ngoài ra, CIP trong khoảng 0,7-124,5 μg/L đã được tìm thấy trong nước thải của một bệnh viện Thụy Sĩ [41] CIP còn được phát hiện trong nước thải dược phẩm tại Pantancheru Ấn Độ với nồng độ lớn 31 mg/L [42]
Nồng độ AMO trong môi trường nước rất ít đã được nghiên cứu Nguyên nhân vì AMO thuộc nhóm kháng sinh β-lactam có cấu trúc đặc trưng bởi vòng β-lactam (hình 1 1) Mặc dù β-lactam là loại kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất trên khắp thế giới, AMO thường không được phát hiện trong các vùng nước mặt vì nó dễ phân hủy và hầu hết bị phân hủy trong quá trình xử lý nước thải β-Lactams dễ bị phân huỷ khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt, pH quá cao, và các dung môi như nước và metanol Do đó, kháng sinh nhóm β-lactam dễ dàng thủy phân trong điều kiện môi trường và chỉ phát hiện được hàm lượng thấp trong nước mặc dù chúng được tiêu thụ nhiều [39] Tuy nhiên, nó đã được phát hiện ở một số vùng nước mặt của Châu Âu và Châu Úc Nồng độ cao nhất của amoxicillin được xác định trong tổng quan này là 1,67 μg/L, được phát hiện trong nước thải chảy vào cảng Victoria ở Hồng Kông, Trung Quốc [43]
Vào năm 2013, G Igal và cs đã đề xuất một con đường phân hủy hoàn toàn của AMO trong môi trường nước Điều này bắt đầu bằng việc mở vòng β-lactam 4 nhánh bằng cách thủy phân để tạo ra axit AMO- penicilloic trung gian, chứa thêm một nhóm axit cacboxylic tự do Cũng có báo cáo rằng các ion kim loại khác nhau như thủy ngân, kẽm, cadmium, coban và đồng có thể làm chất xúc tác cho quá trình phân hủy vòng β- lactam Sau đó, tùy thuộc vào độ pH của môi trường, hợp chất trung gian này có thể tạo ra 2 hợp chất khác nhau ổn định hơn [44] Tại mức pH cao, các cặp electron trên nhóm amin của axit AMO-penicilloic có sẵn để tấn công vào nhóm cacbonyl và tạo ra vòng diketopiperzine và sản phâm phân hủy AMO diketopiperazine [44]
Một chất chuyển hóa khác của AMO có hiệu suất dưới sự chiếu xạ của ánh sáng mặt trời chỉ đơn thuần là quá trình quan phân gián tiếp được tăng cường bởi sự hiện diện của chất cảm quang tự nhiên như axit humic, hoạt hóa oxy hòa tan trong nước để oxy hóa AMO, tạo thành sản phẩm phân hủy; sản phẩm này cũng thu được trong quá trình ozon hóa Điều đáng chú ý rằng sự hiện diện của hợp chất này trong môi trường nước
rất đáng quan tâm bởi vì vòng β-lactam AMO-S-oxit vẫn hoạt hóa và dẫn đến sự phát triển của các vi khuẩn kháng thuốc và gây ra các vấn đề sức khỏe khác đối với con người, động vật hoang dã và vật nuôi trong nhà [44]
Theo nghiên cứu của Angela và cộng sự 2008, các kháng sinh và các thuốc liên quan được nghiên cứu ở 6 bệnh viện ở Đài Loan [45] Năm 2012, 56 dược phẩm bao gồm kháng sinh, chất cản quan, chất chống viêm vv… được phát hiện ở nước thải của bệnh viện Cantonal of Baden tại Thụy Sỹ [46] Theo đó, tổng tải lượng dược phẩm trong nước thải bệnh viện dao động trong khoảng 78µg/L [45] đến 5 mg/L [46] với 14 loại thuốc điều trị được đo lường thường xuyên (Bảng 1 3) Các loại thuốc này bao gồm ≥ 94% tổng nồng độ được đo Trong đó các loại thuốc được đo thường xuyên trong nước thải bệnh viện, chất cản quang, thuốc kìm tế bào, thuốc giảm đau, kháng sinh và chống nhiễm trùng là có liên quan nhất Các loại này có thể đạt tới > 40% tổng nồng độ đo được [45][46] Các loại thuốc có liên quan khác bao gồm thuốc chống động kinh, chống viêm, an thần đạt tối đa 20% tổng nồng độ đo được [45][47]
Bảng 1 3 Các kháng sinh trong NTBV [45][46] TT Kháng sinh tìm được Nồng độ µg/L 1 Ciprofloxacin 0,03-125 2 Clarithromycin 0,2-3 3 Coprofloxacin 0,85-2 4 Doxycycline 0,1-7 5 Erythromycin 27-83 6 Lincomycin 0,3-2 7 Metronidazole 0,1-90 8 Norfloxacin 0,03-44 9 Ofloxacin 0,35-35 10 Oxytetracycline 0,01-4 11 Penicillin G 0,85-5
Hầu hết các dược phẩm đươc sàng lọc trong nước thải bệnh viện đều có nồng độ tối đa <10µg/L Nồng độ cao hơn thường được đo đối với các hợp chất cụ thể, một số trong số đó được trình bày trong bảng 1 3 (acetaminophen, caffeine, ciprofloxacin, gabapentin, ibuprofen, iomeprol, iopamidol, iopromide, metformin, theobromine) đạt đến nồng độ trong phạm vi thấp mg/L ([45][46] Đối với các kháng sinh được nghiên cứu, metronidazole có sự thay đổi cao hơn so với sulfamethoxazole và ciprofloxacin Metronidazole có nồng độ cao nhất vào đầu tuần Các bệnh viên chuyên khoa (ví dụ chăm sóc bệnh nhân nội trú ung thư, chăm sóc đặc biệt, chăm sóc lão khoa, chăm sóc tâm thần) sử dụng nhiều loại thuốc khác với bệnh viện đa khoa Nước thải được tạo ra bởi môt khu chăm sóc bệnh nhân nội trú (18 giường) tại bệnh viện Đại học Vienna (Áo) đã được đặc trưng cho các chất chống chuyển hóa và anthracycline [48] Trong số các thuốc kìm hãm tế bào được sử dụng, 5-fluorouracil và doxorubicin đã được đo trong nước thải đầu ra ở lần lượt là <8,6-124 µg/L và <0,26-1,35 µg/L [48] Tổng cộng 0,5- 4,5% lượng 5-fluorouracil và 0,1-0,2% lượng doxorubicin được sử dụng được tìm thấy trong nước thải của khu bệnh nhân ung thư điều trị nội trú [48] S Lucia và cs (2013) đã sàng lọc 78 dược phẩm và dư lượng hóa chất khác tại các bệnh viện Bồ Đào Nha và ước tính tổng khối lượng tải trong khoảng 1,5g/ngày (bệnh viện phụ sản với 96 giường) đến 306 g/ngày (bệnh viện đại học với 1456 giường)[49]; đồng thời O Tiago và
cs (2015) đã sàng lọc 185 loại dược phẩm và các tồn dư hóa chất khác tại các bệnh viện Hoa Kỳ và ước tính tổng tải trọng nằm trong khoảng 180-310g/ngày cho các bệnh nhân đa khoa (250-600 giường) [50]
12 Sulfamethoxazole 0,04-83
13 Tetracycline 0,01-4
Bảng 1 4 Sự xuất hiện của CIP và AMO trong các vùng nước khác nhau ở các quốc gia
khác nhau trên thế giới
Kháng sinh
Quốc gia Vùng nước Nồng độ
trung bình ng/L
Tham khảo
CIP Hoa Kỳ Nước thải sinh hoạt 480 [51]
Hoa Kỳ Trạm XLNT 260 [52]
Canada Nước sau xử lý trạm XLNT
400 [53]
Trạm XLNT 620 [54]
Tây Ban Nha NT bệnh viện 7300 [55]
NT dược phẩm 313 [56]
NT sinh hoạt 5692 [57]
Ấn Độ NT sản xuất dược 31000000 [42]
Australia NT bệnh viện 15000 [58]
Việt Nam NT bệnh viện 87300 [59]
AMO Ý( Cagliari) Nước thải của các nhà máy xử lý nước thải
7,4 [60] Ý( Cosenza) 1,8 Ý (Palermo) 120,35 Ý ( Roma) 15 2 Ý (Napoli) 1 8 Ý (Torino) 4 74 Ý(Varese Olona) 4 68
Ý (Palermo) Nước thải của các nhà máy xử lý nước thải
120 [60]
Ý (Latina) 15
Ý (Varese Olona)
Tại Việt Nam, mặc dù việc sử dụng kháng sinh rộng rãi, cho đến nay chỉ có bốn nghiên cứu được công bố, hai nghiên cứu ở Hà Nội [64] và hai ở Thành phố Hồ Chí Minh [65][66] Các bệnh viện được đề cập trong các nghiên cứu đã được xử lý nước thải trước khi đổ vào hệ thống cống thành phố (25 bệnh viện và 24 cơ sở y tế) hoặc đổ thẳng vào hệ thống thoát nước chung (5 bệnh viện) Tuy nhiên, chỉ tại 10 bệnh viện, lượng kháng sinh tồn dư được đo trong mẫu nước thải trước và sau khi xử lý Các bệnh viện còn lại chỉ được đo kháng sinh trong nước thải thô mặc dù nhiều bệnh viện đã có hệ thống xử lý nước thải Các kháng sinh thuộc nhóm quinolon, sulfonamide, macrolide, cycline và β-lactam đã được phát hiện trong nước thải của tất cả các bệnh viện được nghiên cứu tại Việt Nam Phát hiện này khẳng định việc sử dụng rộng rãi thuốc kháng sinh trong bệnh viện Theo Lien và cs (2016) nồng độ của kháng sinh quinolon tương đối cao CIP được phát hiện trong tất cả các mẫu thu thập từ nước thải thải ra từ tất cả các bệnh viện được nghiên cứu
UK (Merthyr Tydfil) Nước mặt 39-49 [61] UK (Trefforest Estate) 198-245 UK (Cardiff) 56-60
Úc Nước thải thô 280 [62]
Úc (Brisbane) NT của nhà máy xử lý thông thường 30 Úc NT bệnh viện 900 XLNT đầu ra của nhà máy 6940 XLNT của nhà máy 50 Nước mặt 200
Tây Ban Nha Nước mặt 200 [63]
NT bệnh viện 900
(15 ở Thành phố Hồ Chí Minh và 8 ở Hà Nội) với nồng độ CIP cao nhất là 87,3μg/L ở đầu vào và 53,3μgL/1 trong nước thải sau xử lý bệnh viện vùng nông thôn [59] Tại bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh ciprofloxacin được phát hiện trong NTBV trước và sau xử lý lần lượt là 168,15±8,46 mg/L và 60,029±7,37 mg/L[66] Norfloxacin và Ofloxacin cũng được phát hiện trong hầu hết các mẫu nước thải ở tại bệnh viện ở Thành phố Hồ Chí Minh [65] và ở Hà Nội [64] với khoảng tương ứng là vài μg/L Hệ thống xử lý nước thải giúp làm giảm nồng độ kháng sinh quinolone như ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin vẫn có thể phát hiện được trong hầu hết các mẫu nước sau xử lý ví dụ: từ 1,2 đến 1,8μg/L đối với NOR [64] hoặc từ 0,8 đến 19,8μg/L đối với OFL [59] Mức độ giảm khác nhau giữa các quinolon và khác nhau giữa các nghiên cứu, có thể là do các phương pháp xử lý khác nhau và độ không đảm bảo của việc lấy mẫu Chỉ có một
sulfonamide, sulfamethoxazole, được theo dõi trong nước thải bệnh viện ở Việt Nam Nó được phát hiện trong tất cả các mẫu nước thải thô ở Thành phố Hồ Chí Minh (0,6–4,4μg/L) [65] và ở Hà Nội (0,2–31,4μg/L) [59] Đối với kháng sinh họ β-lactam, theo Phuong và cs Amoxicillin xuất hiện trong NTBV trước và sau xử lý của cả 7 bệnh viện tại Thành