Hàm lượng hem và sắt rất quan trọng đối với hoạt tính chống ung thư của ART và dẫn xuất [60-62]. Sự hoạt hóa cầu endoperoxide của ART được cho là được kích hoạt bởi hem nội bào dẫn đến sản sinh ra ROS, gây tổn thương DNA và apoptosis [59]. Khi tế bào ung thư phát triển đã làm tăng sự tổng hợp hem và do đó tăng hàm lượng sắt nội bào để tạo điều kiện cho sự phát triển và tăng sinh nhanh chóng [63, 64]. Transferrin (Tf) là một loại protein được tìm thấy trong huyết thanh người, hỗ trợ vận chuyển sắt trong tế bào [65]. Biểu hiện của thụ thể Tf có thể cao
gấp 100 lần ở tế bào ung thư hơn tế bào không phải khối u [66]. Hơn nữa, tình trạng thiếu oxy được cho là làm tăng cường biểu hiện transferrin thông qua sự gắn với yếu tố phiên mã HIF-1 [67].
Các dẫn xuất ART đã được chứng minh là có tác dụng gây độc có chọn lọc trong các tế bào ung thư do tăng hoạt tính sinh học qua trung gian sắt [68]. Sự kích thích tổng hợp hem trong các tế bào khối u đã được chứng minh là làm tăng hoạt tính của ART [69]. Hơn nữa, hiệu quả của ART đã được cải thiện khi bổ sung sắt hoặc Tf. Một nghiên cứu đầu năm 1995 báo cáo rằng việc đồng điều trị DHA với Tf được phát hiện làm tăng hoạt tính trong tế bào bệnh bạch cầu molt-4 [70]. Hơn nữa, phương pháp điều trị này được chứng minh là có tính chọn lọc đối với các tế bào ung thư và có hoạt tính mạnh 100 lần trên tế bào bệnh bạch cầu molt-4 hơn các tế bào lympho không phải khối u [70]. Các tế bào được đồng xử lý với Tf được giả thuyết là tăng hoạt hóa peroxit dẫn đến tăng hoạt tính chống ung thư. Tế bào ung thư thường chứa mức độ biểu hiện thụ thể Tf và Tf cao hơn để duy trì sự phát triển của tế bào [71, 72]. Có thể giả thuyết rằng mức độ cao hơn của những protein, có liên quan đến việc hấp thu và vận chuyển sắt, có thể làm tăng nhạy cảm với ART. Ví dụ, các tế bào ung thư vú được đồng điều trị với DHA và Tf đã được chứng minh là có độc tính chọn lọc đối với các tế bào ung thư vú [60].
Tế bào ung thư tuyến tiền liệt cũng có số lượng thụ thể Tf thường cao hơn [73]. Sản phẩm cộng liên hợp của ART-Tf gây ra quá trình apoptosis trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt DU145 [66]. Hơn nữa, hoạt tính của liên hợp ART-Tf giảm đáng kể khi các thụ thể Tf bị chặn bởi sự tương tác của RNA ngắn (siRNA) [66]. Một nghiên cứu khác đã báo cáo độc tính chọn lọc của liên hợp DHA-Tf chống lại các tế bào bệnh bạch cầu khi so sánh đối chứng với trường hợp không có khối u [74]. Để kết luận, sắt là trung tâm của hoạt tính chống ung thư của ART và có thể giải thích tại sao tính chọn lọc được quan sát thấy trong các tế bào ung thư, dẫn đến tiềm năng tuyệt vời để khai thác cơ chế do sắt trung gian để điều trị lâm sàng bệnh ung thư với ART bằng cách điều chỉnh tổng hợp hem và vận chuyển sắt trong các tế bào đích.
Hình 3. Cơ chế tác dụng của ART