- Không khí thường được khử khuẩn sơ bộ bằng nén đoạn nhiệt, sau đó qua màng lọc vô khuẩn hay màng siêu lọc
2.5. SẢN XUẤT CÁC β-LACTAM BÁN TỔNG HỢP TỪ PENICILLI NG 1 Nhu cầu sản xuất các penicillin bán tổng hợp :
2.5.1. Nhu cầu sản xuất các penicillin bán tổng hợp :
Tác dụng điều trị chính của penicillin và các kháng sinh khác thuộc họ β-lactam được xác định là: cấu trúc penicillin có nhiều điểm gần gũi với dipeptit D-alanin-D- alanin, là hợp phần cấu trúc của lớp peptido-glucan thành tế bào. Do sự tương đồng về đặc tính và cấu trúc này làm cho hoạt tính các enzym tham gia vào quá trình tổng hợp tế bào bị biến đổi, các enzym này đã nhận "nhầm" cơ chất. Kết quả là phần thành tế bào mới tổng hợp với sự "nhầm lẫn" trên sẽ không được hình thành, làm cho thành tế bào của mầm bệnh chỉ có từng phần hay chúng hoàn toàn không có thành tế bào do đó chúng dễ dàng bị tự phân trong môi trường và bị các công cụ tự vệ của cơ thể bệnh nhân tiêu diệt. Đồng thời, các kháng sinh β-lactam còn liên kết đặc hiệu với một số protein trên màng tế bào chất (đến nay đã xác định được chín protein trên). Sự liên kết này đã làm "bất hoạt" và "hòa tan" các protein đặc hiệu trên màng, dẫn đến làm mất hoạt tính polymeraza và ATPaza (người ta đã xác định được trong môi trường kháng sinh chỉ có các D-alanin -cacboxylpeptidaza còn hoạt động và một số ACPaza này lại có hoạt tính B-lactamaza yếu). Ngoài ra, người ta còn phát hiện thấy ảnh hưởng của pencillin đến các chuyển hóa photpholipit trong tế bào.
Tuy nhiên nhiều trường hợp điều trị với penicillin đã xuất hiện dấu kháng thuốc. Nguyên nhân chính của hiện tượng kháng penicillin này là chúng tổng hợp đuợc một trong hai enzym penicillinaza và đặc biệt là enzym β-lactamaza. Gen mã hóa sinh tổng hợp enzym β-lactamaza được lưu giữ trên các plasmid (hoặc trasporon ). Vì vậy, cùng với thời gian điều trị, năng lực kháng thuốc của chúng sẽ trở nên thành thục. Để vô hiệu khả năng kháng thuốc nêu trên, về nguyên lý, giải pháp đơn giản hơn cả là làm vô hiệu khả năng tương tác của enzym với cơ chất bằng cách làm biến đổi cấu trúc phân tử penicillin.
Để tạo ra các penicillin khác nhau, trên nguyên tắc có thể hoàn thiện theo hướng lên men trực tiếp với các tiền chất tạo nhánh thích hợp để thu các .penicillin mong muốn hay lên men không sử dụng tiền chất thu axit 6- aminopenicillanic làm nguyên liệu để tổng hợp ra các penicillin khác. Tuy nhiên, bằng con đường lên men trực tiếp cho đến nay người ta mới chỉ có khả năng lên men được một vài loại penicillin. Trong khi đó, con đường kinh tế hơn cả và được triển khai trong sản xuất lớn lại là chỉ lên men trực tiếp thu penicillin G (hoặc penicillin V) làm ra nguyên liệu, để từ đó tổng hợp ra penicillin bán tổng hợp khác. Ngoài ra, bằng con đường bán tổng hợp penicillin G hoặc penicillin V, có thể sản xuất ra một số dẫn xuất β -lactam có giá trị như các cepalosporin bán tổng hợp hay các penicillin có hoạt tính kìm hãm β-lactamaza.