7 QUẢN LÝ BỆNH MẠCH VÀNH
7.1.2.2.2 Đồng vận thụ thể Glucagon-like peptide-
Bảy nghiên cứu CVOT đã kiểm tra tác động của đồng vận thụ thể GLP1 đối với các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có ĐTĐ và nguy cơ tim mạch cao. Nghiên cứu ELIXA, dùng lixisenatide 10 hoặc 20g ngày một lần không thua kém giả dược, nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến bốn điểm MACE (gồm ba điểm MACE cộng với biến cố nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định) ở những bệnh nhân sau HCVC có ĐTĐ.297
Trong nghiên cứu EXSCEL dân số ĐTĐ trong đó 73% có biến cố tim mạch trước đó, exenatide 2 mg một
lần/tuần cho thấy không thua kém so với giả dược và giảm 14% ba điểm chính của MACE.158 Phân tích toàn bộ mẫu cho thấy giảm đáng kể tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm exenatide là 14% (P = 0,016), nhưng kết quả này phải được xem xét đánh giá trong kiểm tra thống kê phân cấp (hierarchical statistical testing). Tuy nhiên, trong phần nhóm có bệnh tim mạch đã biết đến, những người được điều trị bằng exenatide đã chứng minh giảm 10% nguy cơ tương đối của MACE (HR 0,90, 95% KTC, 0,816 0,00 0,999; P = 0,047).
Trong nghiên cứu LEADER, 9340 bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ tim mạch cao (81% với bệnh tim mạch trước
đó) được chọn ngẫu nhiên dùng liraglutide 0,6 - 1,8 mg một lần/ngày so với giả dược như là một phần bổ sung cho các loại thuốc hạ glucose khác. Tất cả các bệnh nhân có tiền sử lâu dài ĐTĐ và các YTNC tim mạch được kiểm soát tốt. Sau khi theo dõi 3,1 năm, liraglutide đã giảm đáng kể dự hậu chính gộp ba điểm (tử vong tim mạch, NMCT không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong) 13%. Ngoài ra, liraglutide làm giảm đáng kể tử vong tim mạch và tổng số tử vong lần lượt là 22 và 15%, và tạo ra sự giảm số lượng không đáng kể trong MI không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong.176 Các phân tích thứ cấp được đưa ra trước đó cho thấy tốc độ phát triển thấp hơn về tiến triển của CKD ở nhóm liraglutide so với giả dược.298
Thử nghiệm đánh giá dự hậu tim mạch và các dự hậu lâu dài khác với Semaglutide ở những bệnh nhân
ĐTĐ type 2 (SUSTAIN-6) là một nghiên cứu tiền phê duyệt pha III trong đó dân số nhỏ hơn gồm 3297 BN
ĐTĐ và nguy cơ tim mạch cao (73% có bệnh tim mạch) được chọn ngẫu nhiên dùng semaglutide 0,5-1,0 mg mỗi tuần so với giả dược. Sau 2,1 năm, semaglutide đã giảm đáng kể 26% ba điểm MACE, một hiệu quả chính là giảm đáng kể 39% đột quỵ não không tử vong. Hơn nữa, semaglutide dẫn đến giảm không đáng kể NMCT không tử vong. Semaglutide cũng làm giảm tiêu chí phụ liên quan với của bệnh thận mới chẩn đoán hoặc xấu đi.299
Thử nghiệm PIONEER-6, cũng là CVOT giai đoạn III tiền-phê duyệt, đã kiểm tra hiệu quả của semaglutide o.d. (liều đích 14 mg) so với giả dược về dự hậu tim mạch ở bệnh nhân có ĐTĐ type2 và nguy cơ tim mạch cao. Không thua kém về an toàn tim mạch của semaglutide đường uống đã được xác nhận với HR là 0,79 (P <0,001) với ưu chuộng semaglutide đường uống so với giả dược trong thời gian theo dõi trung vị 16 tháng. Hơn nữa, semaglutide làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong tim mạch [15 (0,9%) các biến cố ở semaglutide so với 30 (1,9%) ở nhóm giả dược, HR 0,49, P = 0,03] và tử vong do mọi nguyên nhân [23 (1,4%) các biến cố ở semaglutide so với 45 (2,8%) trong nhóm giả dược, HR 0,51, P = 0,008].300
Tuy nhiên, mặc dù số lượng tuyệt đối thấp, có sự gia tăng đáng kể các biến chứng bệnh võng mạc, bao gồm xuất huyết thủy tinh thể, mù, hoặc yêu cầu intravitreal agent hoặc photocoagulation, các tác động của nó đòi hỏi phải nghiên cứu thêm. Trong nghiên cứu Harmony Outcome, sử dụng albiglutide tuần 1 lần, GLP1-RA không còn được bán trên thị trường, đã giảm đáng kể 22% MACE so với giả dược ở bệnh nhân bị ĐTĐ và biểu hiện CVD. Ngoài ra, albiglutide làm giảm đáng kể NMCT tới 25%.602 Một phân tích gộp gần đây của năm thử nghiệm này cho thấy GLP-RA giảm MACE ba-điểm xuống 12% (HR 0,88, KTC 95% 0,84-0,94; P <0,001).302
Nghiên cứu REWIND đã đánh giá hiệu quả của một lần dùng dulaglutide dưới da hàng tuần (1,5 mg) so với
YTNC tim mạch. Trong thời gian theo dõi trung vị 5,4 năm, dự hậu tổng hợp ban đầu xảy ra ở 594 (12,0%) người tham gia nhóm dulaglutide và 663 (13,4%) người tham gia trong nhóm giả dược (HR 0,88, KTC 95% 0,79 0,9 ; P = 0,026).303
Mặc dù các cơ chế thông qua đó một số đồng vận thụ thể GLP cải thiện dự hậu tim mạch chưa được thiết lập, thời gian bán hủy dài của chúng có thể đóng góp cho lợi ích tim mạch của chúng. Ngoài ra, đồng vận thụ thể GLP1 cải thiện một số thông số tim mạch, bao gồm giảm một chút HA tâm thu và giảm cân, và có tác động trực tiếp trên mạch máu và trên tim có thể đóng góp vào kết quả.304 Sự phân tách dần của các đường cong biến cố trong các thử nghiệm cho thấy rằng lợi ích tim mạch có được qua trung gian bởi giảm các biến cố liên quan đến xơ vữa động mạch.