Th−ờng thì phải có nhiều hơn một đột biến trong tế bào soma mới có thể dẫn đến tất cả những biến đổi đặc thù của một tế bào ung th− thực thụ. Điều này giúp giải thích tại sao nguy cơ mắc các bệnh ung th− tăng lên đáng kể khi tuổi đời tăng lên. Nếu ung th− là do sự tích lũy của các đột biến và các đột biến có thể xuất hiện ngẫu nhiên suốt cuộc đời, thì khi tuổi đời càng cao, nguy cơ mắc ung th− càng lớn.
Mô hình về một con đ−ờng phát sinh ung th− gồm nhiều b−ớc đ−ợc củng cố bởi các nghiên cứu đ−ợc tiến hành ở một trong những bệnh ung th− đã đ−ợc tìm hiểu kĩ nhất ở ng−ời, đó là bệnh ung th− ruột kết. ở Mỹ, mỗi năm có khoảng 135.000 bệnh nhân ung th− ruột kết mới đ−ợc phát hiện, và con số tử vong do bệnh này là khoảng 60.000 ng−ời. Giống nh− phần lớn các bệnh ung th− khác, ung th− ruột kết tiến triển từ từ (Hình 18.22). Dấu hiệu đầu tiên là sự hình thành một khối polyp nhỏ, lành tính, trên lớp tế bào lót ruột kết. Các tế bào của khối polyp trông bình th−ờng, mặc dù chúng phân chia nhanh hơn một cách bất th−ờng. Khối u dần dần tăng tr−ởng rồi cuối cùng có thể chuyển thành ác tính và xâm lấn các vùng mô khác. Sự phát sinh một khối u ác tính diễn ra đồng thời với sự tích lũy thêm các đột biến làm chuyển các gen tiền khối u thành các gen gây khối u, đồng thời làm bất hoạt các gen ức chế khối u. Trong quá trình nh− vậy, các gen gây khối u ras và ức chế khối u p53
th−ờng có liên quan.
ít nhất phải có khoảng sáu sự thay đổi xuất hiện ở cấp độ ADN mới có thể chuyển một tế bào sang trạng thái ung th− đầy đủ. Những thay đổi này bao gồm sự xuất hiện của ít nhất một
Hình 18.22 Mô hình phát sinh ung th− ruột kết qua nhiều b−ớc. Gây ảnh h−ởng đến ruột kết và/hoặc trực tràng, loại ung th− này là một trong những loại đ−ợc hiểu biết đầy đủ nhất. Những thay đổi trong khối u diễn ra đồng thời với một loạt các biến đổi di truyền, bao gồm các đột biến ảnh h−ởng đến một số gen ức chế khối u (nh− p53) và gen tiền khối u ras. Các đột biến ở các gen ức chế khối u th−ờng dẫn đến mất chức năng gen. APC viết tắt của cụm từ “adenomatous polyposis coli” (tức là “u tuyến dạng polyp”), còn DDC viết tắt của cụm từ “deleted in colorectal cancer” (tức là “mất trong ung th− ruột kết - trực tràng”). Những trình tự đột biến khác cũng có thể dẫn đến ung th− ruột kết - trực tràng.
Tế bào biểu bì ruột kết bình th−ờng Ruột kết Mất gen ức chế khối u APC (hoặc gen khác) U lành nhỏ (polyp)
tăng tr−ởng U lành lớn (adenoma) tăng tr−ởng U ác tính (carcinoma) Thành ruột kết gây khối u ras Hoạt hóa gen
Mất gen ức chế khối u DCC Mất gen ức chế khối u p53 Các đột biến bổ sung khác
Ch−ơng 18 Điều hòa biểu hiện gen 377
gen gây khối u hoạt động mạnh và các đột biến làm mất chức năng (hoặc mất gen) của một số gen ức chế khối u. Ngoài ra, do các alen đột biến ở các gen ức chế khối u th−ờng là lặn, nên trong phần lớn tr−ờng hợp, cả hai bản sao của những gen này đều phải bị bất hoạt thì mới ngăn cản đ−ợc sự ức chế khối u. (Ng−ợc lại, phần lớn các gen gây khối u th−ờng biểu hiện nh− các alen trội.) ở nhiều khối u ác tính, gen mã hóa cho enzym telomerase đ−ợc hoạt hóa. Enzym này phục hồi sự ngắn lại của các đầu mút nhiễm sắc thể trong quá trình tái bản ADN (xem Hình 16.19). Sự sản sinh enzym telomerase trong các tế bào ung th− làm mất một cơ chế tự nhiên hạn chế số lần phân chia mà mỗi tế bào soma bình th−ờng có thể có đ−ợc.