a. Bào chế pellet nhân VER.HCl
Sau khi đã lựa chọn được CT bào chế ở quy mô thí nghiệm 100g một mẻ (tiến hành trộn bột và nhào ẩm trong cối chày thủ công) như đã trình bày ở trên, tiến hành nâng quy mô bào chế với bộ máy trộn ERWEKA với quy mô 300 g pellet/mẻ. * CT bào chế (mẻ 300 g bột kép) VER. HCl : 120 g Avicel PH102 : 135 g Lactose : 37,5 g Talc : 7,5 g HPMC E6 : 0,6 g Nước cất : 150 ml
* Tiến hành bào chế 3 mẻ qua các bước sau:
- Trộn bột kép: cân, rây dược chất và tá dược như với mẻ 100g. Cho lactose monohydrat vào máy trộn lập phương ERWEKA, thêm VER.HCl, dùng que trộn đảo đều. Cho tiếp talc, Avicel PH102 vào máy và đậy nắp kín. Cho máy trộn ở tốc độ 50 vòng/phút, trong 10 phút. Tắt máy, để yên 5 phút để bột trong máy giảm bay bụi. Mở nắp, chuyển bột sang máy trộn ERWEKA 2 cánh.
- Nhào trộn khối ẩm: Đổ từ từ dung dịch HPMC E6 trong nước đã chuẩn bị sẵn vào khối bột trong máy nhào. Đậy nắp kín rồi nhào từ 20-30 phút. Để khối ẩm ổn định trong vòng 45 phút.
- Đùn: đùn khối ẩm qua sàng 1mm ở tốc độ 30 vòng/phút như với mẻ 100 g.
- Vo tạo cầu: tiến hành vo ở các thông số như với mẻ 100 g, mỗi mẻ vo 300 g sợi đùn.
- Sấy và chọn pellet: tiến hành như với mẻ 100 g. * Đánh giá hiệu quả quy trình
- Về hiệu suất tạo pellet và chất lượng pellet: Hiệu suất tạo pellet và một số chỉ tiêu chất lượng của pellet thu được từ quy mô thí nghiệm đến quy mô lớn hơn thể hiện ở bảng 3.37.
Bảng 3.37. Một số tính chất của pellet nhân mẻ 100 g và 300 g (n=5; ± SD)
Đặc tính Mẻ 100 g Mẻ 300 g Giá trị p
Hình thức Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn, mịn, kích
thước 0,8-1,2 mm
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) 0,72± 0,06 0,74±0,07 p>0,05
Tốc độ chảy (g/s) 0,74± 0,09 0,76±0,10 p>0,05
Độ mài mòn (%) 0,22± 0,08 0,24±0,08 p>0,05
Hàm ẩm (%) 2,86±0,11 2,83±0,11 p>0,05
Hàm lượng VER.HCl (%) 38,45±0,57 38,67±0,95 p>0,05
Tỷ lệ pellet có kích thước 0,8-1,2 mm (%) 77,22±1,10 81,05±2,14 p<0,05
Tỷ lệ pellet có kích thước 0,8-1,2 mm (%), khi nâng quy mô lên 300g/mẻ trên máy trộn và máy nhào đã nâng tỷ lệ tạo pellet lên khoảng 3,83%, nguyên nhân là do hạn chế được lượng bột hư hao trong quá trình trộn khô và trộn ướt so với dùng chày, cối thủ công (p<0,05). Một số đặc tính khác của pellet như: khối lượng riêng biểu kiến, tốc độ chảy, độ mài mòn, hàm ẩm và hàm lượng VER.HCl của hai mẻ 100 g và 300 g khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tiếp tục khảo sát độ lặp lại của quy trình bào
chế pellet của 3 mẻ bào chế ở quy mô 300 g trên máy, được trình bày ở bảng 3.38.
Bảng 3.38. Một số tính chất của pellet nhân từ 3 mẻ 300 g (n=3; ± SD)
Đặc tính Kết quả
Hình thức Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn,
mịn, kích thước 0,8-1,2 mm
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) 0,76±0,02
Tốc độ chảy (g/s) 0,79±0,03
Độ mài mòn (%) 0,25±0,01
Hàm ẩm (%) 2,78±0,11
Hàm lượng VER.HCl (%) 38,61±1,93
Tỷ lệ pellet có kích thước 0,8-1,2 mm (%) 80,4±1,64
Kết quả các đặc tính của pellet cho giá trị SD của 3 mẻ đều <5% so với giá trị trung bình. Do đó, quy trình bào chế có độ lặp lại cao, đảm bảo thu được sản phẩm đồng nhất giữa các mẻ.
b. Bao màng kiểm soát giải phóng
* Công thức cho một mẻ bao
CT dịch bao cho mẻ bao 300 g pellet nhân VER.HCl như sau: Pellet nhân VER.HCl : 300,00 g
EC N20 : 50,10 g HPMC E6 : 1,35 g HPMC E15 : 8,10 g TEC : 4,05 g Talc : 20,10 g Nước cất : 75,0 ml EtOH 96% : 750,0 ml
- Chuẩn bị dịch bao và tiến hành bao màng KSGP như với mẻ 20 gam (riêng tốc độ phun dịch bao sau khi khảo sát được nâng từ 0,85 ml/phút lên 5,0 ml/phút để phù hợp thời gian bao). Bao 3 mẻ theo CT trên.
* Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet giải phóng kéo dài
Một số chỉ tiêu chất lượng chính của pellet giải phóng kéo dài như tỉ trọng, độ trơn chảy và khả năng GPDC của 3 mẻ pellet có khối lượng 300g thể hiện ở bảng 3.39.
Bảng 3.39. Một số tính chất của pellet VER.HCl giải phóng kéo dài của 3 mẻ bao (n = 3)
Đặc tính Mẻ 1 Mẻ 2 Mẻ 3
Hình thức Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn, mịn, kích thước 0,8-1,2 mm
Khối lượng riêng biểu
kiến (g/ml) 0,76± 0,03 0,78± 0,02 0,80± 0,03 Tốc độ chảy (g/s) 0,82± 0,04 0,85± 0,03 0,86± 0,04 Hàm ẩm (%) 2,72±0,10 2,74±0,09 2,82±0,08 Hàm lượng VER.HCl trong pellet (%) 35,81±1,26 34,90±1,10 36,50±0,73 Độ hòa tan (%) f2=94,4 f2=94,1 1 giờ: 8,28±0,25 7,96±0,16 8,30±0,24 2 giờ: 21,06±0,97 20,65±0,97 22,21±0,57 4 giờ: 45,48±1,52 44,85±1,21 46,10±1,45 8 giờ: 82,32±3,06 80,89±3,30 83,42±3,24
Kết quả các đặc tính của 3 mẻ pellet bao 300 g cho giá trị SD của 3 mẻ đều <5% so với giá trị trung bình, hệ số f2 của mẻ 2 và mẻ 3 so với mẻ 1 đều lớn hơn 50, tỷ lệ % DCGP tại các thời điểm đều đạt yêu cầu so với USP 41. Do đó, quy trình bào chế có độ lặp lại cao, đảm bảo thu được sản phẩm đồng nhất giữa các mẻ. Trên các kết quả thu được, dự kiến tiêu chuẩn chất lượng cho pellet VER.HCl GPKD như bảng 3.40.
Bảng 3.40. Dự kiến tiêu chuẩn pellet VER.HCl giải phóng kéo dài
Chỉ tiêu Yêu cầu
Hình thức Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn, mịn, kích thước 0,8-1,2 mm
Khối lượng riêng biểu kiến 0,70 - 0,80 (g/ml)
Tốc độ chảy 0,8-1,0 (g/s)
Hàm ẩm (%) < 5%
Hàm lượng VER.HCl (%) 34-40 %
Độ hòa tan (%) Sau 1 giờ: 2 đến 12% Sau 2 giờ: 10 đến 25% Sau 4 giờ: 25 đến 50% Sau 8 giờ: >80%