điểm lâm sàng
4.2.2.1 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và đặc điểm
nhân khẩu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nữ /nam ở hai nhóm có và không có đột biến BRAF V600E đều mang tính đặc trưng của ung thư tuyến giáp với tỷ lệ nữ cao vượt trội so với bệnh nhân nam, tuy nhiên so sánh đặc điểm giới tính giữa hai nhóm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,536). Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới, như với nghiên cứu của Xing và cộng sự (2013) với tỷ lệ bệnh nhân nam là 27% (BRAF +) và 26% (BRAF -) với p=0,41; không có ý nghĩa thống kê [43]. Theo Gouveia và cộng sự (2013), tỷ lệ nam giới ở hai nhóm không và có đột biến gen BRAF lần lượt là 17,8% và 26,7% với p=0,13[19]. Một nghiên cứu khác gần đây của Celik và cộng sự (2020) cũng cho thấy không có mối liên quan giữa giới tính và đột biến BRAF V600E với p=0,238 [23].
4.2.2.2 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen và vị trí lấy mẫu bệnh phẩm
Theo bảng 3.8 phân tích tỷ lệ đột biến gen theo vị trí lấy mẫu bệnh phẩm ở mô nguyên phát, hạch di căn và vị trí di căn xa, có thể nhận thấy không có sự khác biệt về đột biến giữa các vị trí lấy mẫu. Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự(2018) cũng có kết luận tương tự với p= 0,059. Như vậy có thể kết luận, tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi lấy mẫu ở các vị trí u nguyên phát hay di căn.
45
4.2.2.3 Nhận xét về mối liên quan giữa BRAF V600E với mô bệnh học
BRAF được xem là yếu tố khởi phát ung thư tuyến giáp và gặp nhiều ở UTBMTG thể nhú. Theo thống kê của chúng tôi, trong 52 bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có 98,1% bệnh nhân có mô bệnh học thể nhú, chỉ có 1 bệnh nhân (chiếm 1,9%) có mô bệnh học thể nang, mối liên quan giữa BRAF V600E vớimô bệnh học không mang ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác trên thể giới lại chứng minh được mối liên quan giữa mô bệnh học với đột biến gen BRAF V600E. Theo Huang và cộng sự (2018), trong số 1145 bệnh nhân dương tính với BRAF V600E (trong số 1708 bệnh nhân) tại Trung Quốc có tới 99,17% trường hợp là UTBMTG thể nhú, p<0,001 [52]. Nghiên cứu của Gouveia và cộng sự (2013) cũng cho kết quả tương tự với p<0,001; 80% UTBMTG thể nhú có đột biến gen BRAF V600E và 19,7% trường hợp mô bệnh học thể nhú không mang đột biến [19]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) thống kê tại cùng địa điểm cho thấy không có ý nghĩa thống kê trong mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với mô bệnh học với p=0,126 [5]. Có thể giải thích bởi cỡ mẫu của nghiên cứu chưa đủ lớn và phân bố mô bệnh học tùy vào từng vùng địa lý, chủng tộc và các yếu tố nguy cơ khác.
4.2.2.4 Nhận xét mối liên quan giữa BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng
Về kích thước khối u. Trong nghiên cứu của chúng tôi, kích thước trung bình của khối u khi được phát hiện và phẫu thuật là 0,98 cm với BRAF V600E (+) và 0,88 cm với BRAF V600E (-), p=0,865. Trong nghiên cứu của Xing và cộng sự (2005) những bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E có kích thước trung bình là 2cm, trong khi nhóm còn lại có kích thước 2,4cm với p=0,009 [44]. Trong một số nghiên cứu khác của Park và cộng sự (2014) và Liu và cộng sự (2018), đường kính trung bình của các khối u trong nhóm đột biến được thống kê lớn hơn có ý nghĩa thống kê với p lần lượt <0,0001 và 0,027 [32,36].
Về sốlượng khối u. Một số nghiên cứu trên thế giới phân tích về số lượng
u trong ung thư tuyến giáp, các kết quả đều cho thấy không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến BRAF V600E và số lượng khối u tại tuyến giáp. Theo Park và cộng sự (2014) thống kê trường hợp có nhiều hơn một ổ ung thư ở nhóm mang đột biến là 32,6%; 28,8% ở nhóm còn lại, p=0,323 [36]. Celik và cộng sự (2020) cho kết quả tương tự với p=0,512 [23]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng có kết quả tương tự, không cho thấy được mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với số lượng khối u của UTTG với p=0,68.
46
Về vị trí khối u. Theo thống kê của chúng tôi, tần suất khối u xuất hiện ở cả
hai thùy tuyến giáp không có tính liên quan có ý nghĩa thống kê với đột biến gen (p=0,526), với tỷ lệ ở hai nhóm đột biến và không đột biến lần lượt là 15,4% và 10,3%. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác trên thế giới đều cho thấy tần suất phát hiện khối u ở cả hai thùy tuyến giáp ở nhóm bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E lớn hơn và mang ý nghĩa thống kê [32,67].
Về tình trạng xâm lấn ngoại giáp. Thống kê trong số 52 bệnh nhân dương
tính với BRAF V600E có 50% bệnh nhân có khối u xâm lấn ngoài tuyến giáp, trong khi đó tỷ lệ này chỉ có 17,2% ở bệnh nhân không mang đột biến, sự khác biệt này có mang ý nghĩa thống kê với p=0,004. Kết luận này cũng tương tự với một số nghiên cứu khác trước đó. Theo Chakraborty và cộng sự (2012), tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp lên tới 80,5% ở nhóm đột biến so với 19,5% trong nhóm còn lại, p<0,005 [17]. Trong nghiên cứu của Zheng và cộng sự (2012), Celik và cộng sự (2020) cũng đều cho thấy số bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E có tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp vượt trội so với nhóm không mang gen, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê [18,23].
Về phân loại giai đoạn theo TNM.
Liên quan giữa đột biến BRAF V600E và tình trạng tiến triển của khối u cũng được phân tích trong nhiều nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi về quá trình tiến triển của khối u, theo hệ thống phân loại TNM cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giai đoạn phát triển của khối u, p=0,033. Theo tác giả Ngô Thị Minh Hạnh (2020), chỉ ra có mối liên quan giữa mức độ tiến triển của khối u giữa hai nhóm bệnh nhân có và không mang gen BRAF V600E; p=0,012 [7]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) và nghiên cứu của Zoghlami và cộng sự (2014) cho thấy không cho thấy có mối liên quan giữa T và đột biến BRAF V600E [5,16].
Di căn hạch là một trong các yếu tố liên quan đến tiên lượng tử vong và tái phát của UTTG, nhưng liệu có mối tương tác giữa di căn hạch và đột biến BRAF V600E? Trong báo cáo của Ma và cộng sự (2020) tổng hợp các nghiên cứu trên thế giới từ nhiều quốc gia, lãnh thổ, chủng tộc khác nhau cho thấy, 34/78 nghiên cứu đồng ý rằng có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với di căn hạch, trong khí đó, 43 nghiên cứu khác lại cho ra kết quả ngược lại [64]. Theo nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ di căn hạch trong hai nhóm bệnh nhân có và không đột biến là tương tự nhau lần lượt là 38,5% và 37,9%; p=0,962.
47
Xem xét mối liên quan giữa di căn xa với đột biến gen BRAF V600E, chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê; p=0,672. Kết quả này tương tự với một số nghiên cứu trên thế giới. Như theo Zheng và cộng sự (2012) cho thấy tỷ lệdi căn xa là 6,8% (BRAF +) và 4,8% (BRAF-); p=0,261. Hay trong hai nghiên cứu gần đây của Yan và cộng sự (2019), Celik và cộng sự (2020) cũng cho kết quả tương tự với p>0,05 [18,23,67].
4.2.2.5 Nhận xét mối liên quan giữa BRAF V600E vớiphương pháp điều trị
Đột biến BRAF V600E đã được chứng minh là một trong số các nguyên nhân gây ra kháng điều trị Iod phóng xạ ở một số ít bệnh nhân, tuy nhiên với mọi bệnh nhân có hay không mang đột biến, I-131 vẫn là phương pháp điều trị bổ trợ chủ yếu sau phẫu thuật loại bỏ tuyến giáp. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đột biến gen BRAF V600E không có mối liên quan với chỉ định điều trị Iod phóng xạ (p=0,386) và liều điều trị I-131 (p=0,360). Kết quả này tương tự với một nghiên cứu khác của Xing và cộng sự (2005), tác giả cho thấy không có sự khác biệt giữa tỷ lệ bệnh nhân tiếp nhận điều trị Iod phóng xạ và tổng liều điều trị (p>0,05) [44].
48
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi, có chỉ định xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E được điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Đặc điểm của BN UTTG dưới 45 tuổi, có chỉ định xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E
Về tuổi và giới: Tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm 79%, nhiều hơn nam 3,7 lần. Trong số 81 ca bệnh được nghiên cứu, tuổi trung bình mắc bệnh là 36,73 ± 5,5. Tuổi nhỏ nhất mắc bệnh là 23.
Về lý do phát hiện bệnh: Ung thư tuyến giáp thường diễn biến mà không có các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu, phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến giáp đều vô tình phát hiện bệnh khi khám sức khỏe, tỷ lệ lên đến 51,9%.
Về đặc điểm mô bệnh học: Về giải phẫu bệnh, có 93,8% bệnh nhân có mô bệnh học UTTG thể nhú; 2,6% là thể nhú biến thể nang; 3,7% có mô bệnh học thể nang.
Về đặc điểm tiến triển khối u: có 13,6% u ở hai thùy giáp; 4,9% gặp ở eo giáp; còn lại chỉ khu trú ở 1 thùy giáp. Kích thước trung bình khối u là 9,1mm; 65,4% là vi ung thư. 38,3% bệnh nhân có khối u xâm lấn ra tổ chức ngoài tuyến giáp. Tỷ lệ di căn hạch là 38,3%; 2,5% có di căn xa, chủ yếu là di căn phổi.
2. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng ở những bệnh nhân trên
Về tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E: có 64% bệnh nhân có phát hiện đột biến
Không có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với đặc điểm nhân khẩu như độ tuổi, giới tính; đặc điểm mô bệnh học.
Không có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm như giai đoạn bệnh theo AJCC, kích thước, số lượng u, di căn hạch hay di căn xa.
Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến gen với độ xâm lấn ra ngoài tuyến giáp, mức độ tiến triển của khối u (T-stage).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y Tế (2020), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu", Nhà xuất bản Y học
2. Mai Trọng Khoa, "Vai trò của xạ hình SPECT trong ung thư tuyến giáp tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai", UR: https://ungthubachmai.vn/dao-tao--nghien-cuu/vai-tro-cua-xa-hinh-spect-trong- ung-thu-tuyen-giap-tai-trung-tam-y-hoc-hat-nhan-va-ung-buou-%E2%80%93- benh-vien-bach-mai.html
3. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Duy Anh, "Giá trị của PET/CT trong phát hiện tái phát di căn ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau điều trị I-131", UR: https://ungthubachmai.vn/y-hoc-hat-nhan/gia-tri-cua-petct-trong-phat-hien-tai- phat-di-can-ung-thu-tuyen-giap-the-biet-hoa-sau-dieu-tri-i-131.html
4. Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương (2017), "Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bằng I131", Nhà xuất bản Y học
5. Mai Trọng Khoa và c.s. (2018), "Mối liên hệ giữa đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và tình trạng đột biến gen BRAFV600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Y học Việt Nam, Số 471, Tr.285–92 6. Ngô Thị Minh Hạnh, Hoàng Quốc Trường, Trịnh Tuấn Dũng (2019), "Đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá tái phát, di căn", Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Số 14(5)
7. Ngô Thị Minh Hạnh, Trịnh Tuấn Dũng, Hoàng Quốc Trường (2020), "Mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trong ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, tái phát, di căn", Đại học Y Hà Nội
8. Nguyễn Thị Xuyên, Lương Ngọc Khuê, Thái Hồng Quang (2015), "Bệnh tuyến giáp", Hướng dẫn chẩn đoán vàđiều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa, Bộ Y tế tr 51–142
9. Nguyễn Thị Xuyên, Mai Trọng Khoa, Lương Ngọc Khuê (2014), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bằng Y học hạt nhân", , Tr.13–20
10. Trần Đình Hà, Mai Trọng Khoa (2009), "Bước đầu đánh giá hiệu quả hủy mô tuyến giáp còn lại sau phẫu thuật với I-131 liều 30 mCi trong điều trịung thư tuyến giáp thể biệt hóa", Tạp chí Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, Số 39, Tr.52–7 11. Ahmed S, Horton KM, Jeffrey RB, Sheth S, Fishman EK (2010), "Incidental thyroid nodules on chest CT: Review of the literature and management suggestions", AJR American journal of roentgenology, Số 195(5), Tr.1066–71
12. Joseph KR, Edirimanne S, Eslick GD (2018), "Multifocality as a prognostic factor in thyroid cancer: A meta-analysis", International Journal of Surgery
(London, England), Số 50, Tr.121–5
13. Do BA và c.s. (2014), "Is age associated with risk of malignancy in thyroid cancer?", Otolaryngology--Head and Neck Surgery: Official Journal of American
Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Số 151(5), Tr.746–50
14. Subash A, Sinha P, Singh A (2020), "BRAF mutation and age in differentiated thyroid cancer risk stratification: Two sides of the same coin", Oral Oncology, Số 106, Tr.104
15. Tang K-T, Lee C-H (2010), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implications", Journal of the Chinese Medical
Association: JCMA, Số 73(3), Tr.113–28
16. Zoghlami A và c.s. (2014), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: Predictive value for long-term prognosis and radioiodine sensitivity", European
Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases, Số 131(1), Tr.7–13
17. Chakraborty A, Narkar A, Mukhopadhyaya R, Kane S, D’Cruz A, Rajan MGR (2012), "BRAFV600E Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma: Significant Association with Node Metastases and Extra Thyroidal Invasion",
Endocrine Pathology, Số 23(2), Tr.83–93
18. Zheng X và c.s. (2012), "BRAFV600E status and clinical characteristics in solitary and multiple papillary thyroid carcinoma: experience of 512 cases at a clinical center in China", World Journal of Surgical Oncology, Số 10(1), Tr.104 19. Gouveia C, Can NT, Bostrom A, Grenert JP, Zante A van, Orloff LA (2013), "Lack of Association of BRAF Mutation With Negative Prognostic Indicators in Papillary Thyroid Carcinoma: The University of California, San Francisco, Experience", JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, American Medical AssociationSố 139(11), Tr.1164–70
20. Adam MA và c.s. (2015), "Presence and Number of Lymph Node Metastases Are Associated With Compromised Survival for Patients Younger Than Age 45 Years With Papillary Thyroid Cancer", Journal of Clinical Oncology, American Society of Clinical Oncology
21. American Cancer Society, "Thyroid Cancer Risk Factors", UR: https://www.cancer.org/cancer/thyroid-cancer/causes-risks-prevention/risk-
22. Bin Xu (2020), "Papillary thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and
Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com
23. Celik M và c.s. (2020), "The relation between BRAFV600E mutation and clinicopathological characteristics of papillary thyroid cancer", Medicinski
Glasnik Ljekarske komore Zenicko-dobojskog kantona, (1) UR:
https://doi.org/10.17392/1086-20
24. Derwahl M, Nicula D (2014), "Estrogen and its role in thyroid cancer",
Endocrine-Related Cancer, Bioscientifica LtdSố 21(5), Tr.T273–83
25. Figge JJ (2006), "Epidemiology of Thyroid Cancer", Thyroid Cancer: A
Comprehensive Guide to Clinical Management, Humana Press, Totowa, NJ, tr 9–
13
26. Fugazzola L và c.s. (2019), "2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer", European Thyroid Journal, Karger PublishersSố 8(5), Tr.227–45
27. Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR (1993), "Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989.", Số 114, Tr.1050–7
28. International Agency for Research on Cancer (2020), "GLOBOCAN 2020: New Global Cancer Data | UICC", 2020
29. Kakudo K, Bychkov A, Bai Y, Li Y, Liu Z, Jung CK (2018), "The new 4th edition World Health Organization classification for thyroid tumors, Asian perspectives", Pathology International, Số 68(12), Tr.641–64
30. Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M (2015), "Classification and General Considerations of Thyroid Cancer", , Tr.9
31. Liu Y, Su L, Xiao H (2017), "Review of Factors Related to the Thyroid Cancer Epidemic", International Journal of Endocrinology, Số 2017
32. Liu Z, Lv T, Xie C, Di Z (2018), "BRAF V600E Gene Mutation Is Associated With Bilateral Malignancy of Papillary Thyroid Cancer", The American Journal
of the Medical Sciences, Số 356(2), Tr.130–4
33. Mazurat A, Torroni A, Hendrickson-Rebizant J, Benning H, Nason RW, Pathak KA (2013), "The age factor in survival of a population cohort of well- differentiated thyroid cancer", Endocrine Connections, Số 2(3), Tr.154–60